BI 894999 Primeiro no estudo de descoberta de dose humana em malignidades avançadas

Critério de inclusão:

Para todos os pacientes

• Ter 18 anos ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas após o início do tratamento de acordo com o julgamento do investigador
• Pacientes do sexo masculino ou feminino. Mulheres com potencial para engravidar* devem estar prontas e aptas a usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes de acordo com ICH M3(R2) que resultem em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Uma lista de métodos contraceptivos que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente. Para mulheres com potencial para engravidar que usam pílula anticoncepcional, é necessário um método de barreira adicional devido ao potencial efeito indutor do CYP3A4 do BI894999. Pacientes do sexo masculino com parceiro em idade fértil devem usar preservativos e garantir que seu parceiro esteja usando um método anticoncepcional altamente eficaz, conforme descrito acima, durante o estudo e por pelo menos três meses após o final do estudo * Qualquer mulher que tenha tido menarca e não atende aos critérios para "mulheres sem potencial para engravidar" conforme descrito abaixo.

As mulheres sem potencial para engravidar são definidas como: mulheres na pós-menopausa (12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa) ou que são esterilizadas permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral).

- Consentimento informado por escrito consistente com o ICH-GCP e a legislação local

Para pacientes com tumores sólidos

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de um tumor sólido maligno avançado irressecável e/ou metastático, que falharam no tratamento convencional ou para os quais não existe terapia de eficácia comprovada, ou que não são passíveis de terapias padrão
• Idade ≥ idade legal para ser adulto no país em questão no momento da assinatura do consentimento informado. Para pacientes NC, com idade igual ou superior a 15 anos no momento da assinatura do consentimento informado (na Alemanha e na Coreia do Sul, apenas pacientes legalmente adultos podem ser incluídos
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) 0 ou 1 no momento da triagem. Uma pontuação de 2 é permitida para pacientes com carcinoma NUT
• Recuperação de toxicidades relacionadas à terapia de quimioterapia anterior, inibidores de tirosina quinase, terapia hormonal, imunoterapia, anticorpos, terapia de vacina ou radioterapia para CTCAE ≤ grau 1 (com exceção de alopecia, neuropatia sensorial periférica grau 2)
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas após o início do tratamento de acordo com o julgamento do investigador
• Pacientes do sexo masculino ou feminino. Mulheres com potencial para engravidar* devem estar prontas e aptas a usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes de acordo com ICH M3(R2) que resultem em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Uma lista de métodos contraceptivos que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente. Para mulheres com potencial para engravidar que usam pílula anticoncepcional, é necessário um método de barreira adicional devido ao potencial efeito indutor do CYP3A4 do BI894999. Pacientes do sexo masculino com parceiro em idade fértil devem usar preservativos e garantir que seu parceiro esteja usando um método anticoncepcional altamente eficaz, conforme descrito acima, durante o estudo e por pelo menos três meses após o término do tratamento do estudo
• Consentimento informado por escrito consistente com o ICH-GCP e a legislação local. Para pacientes adolescentes com NC com idade entre 15 anos e < idade adulta legal, consentimento por escrito do paciente e consentimento informado por escrito dos pais (ambos ou um de acordo com a regulamentação nacional) ou responsável legal do adolescente

• Consentimento informado por escrito para biópsias tumorais na fase de escalonamento Ia

  • Opcional para esses pacientes até a extensão da coorte MTD,
  • Opcional para os pacientes na extensão da coorte MTD nos mesmos pontos de tempo descritos abaixo para a fase de expansão. Para esses pacientes na extensão da coorte MTD, se eles tiverem uma lesão acessível para biópsia, será oferecido consentimento opcional para biópsias tumorais
• Além disso, todos os pacientes incluídos na Fase Ib de expansão devem:

• Foram diagnosticados com um dos quatro tipos de tumores selecionados:

  • câncer de pulmão de pequenas células (CPPC)
  • câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC)
  • câncer colorretal (CCR)
  • Carcinoma NUT (NC) (para o qual a origem "mediana" não é um pré-requisito)

• Falharam tratamentos convencionais ou que não são passíveis de terapias padrão (pelo critério 1) que incluem especificamente para:

  • SCLC: uma terapia à base de platina (o tratamento prévio com topotecano não é obrigatório)
  • mCRPC: um agente hormonal (abiraterona, enzalutamida ou apalutamida) e um taxano (docetaxel ou cabazitaxel)
  • CRC: fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecan, bevacizumab para pacientes elegíveis para este tratamento e um anti-receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em RAS (Rat Sarcoma Virus) tipo selvagem CRC metastático.
• Ter doença mensurável (lesões irradiadas e lesões usadas para biópsia não se qualificam como lesões-alvo), de acordo com RECIST 1.1 (R09-0262) (para pacientes com NC, somente doença não mensurável é aceitável); ou de acordo com PCWG3 (R17-3377) para a coorte mCRPC (consulte o ponto 5 dos critérios de inclusão abaixo, específico para pacientes com mCRPC)
• Ter doença progressiva nos últimos 6 meses, de acordo com RECIST 1.1 (R09-0262) ou de acordo com PCWG3 (R17-3377) para a coorte mCRPC (consulte o ponto 5 dos critérios de inclusão abaixo, específico para pacientes com mCRPC). Pacientes com NC não precisam apresentar progressão de acordo com RECIST 1.1 (por exemplo, se diagnosticados recentemente).
• Ter uma lesão tumoral acessível para biópsias (pré e em estado estacionário sob tratamento no Ciclo 1, idealmente a partir da mesma lesão anatômica) (exceto para pacientes com mCRPC tendo apenas metástases ósseas ou para pacientes com INR terapêutico devido ao tratamento com um antagonista da vitamina K ou um novo anticoagulante oral. Biópsias são opcionais para pacientes com NC
• Dê consentimento informado por escrito para duas biópsias de tumor, uma na triagem e outra após o início do tratamento, entre o dia 8 e o dia 11 do ciclo 1 (ou entre o dia 3 e o dia 8 se o dia da biópsia no ciclo 1 precisar ser alterado conforme explicado na Seção 3.1) (quando aplicável)
• Além disso, todos os pacientes na coorte de expansão mCRPC da Fase Ib devem ter:
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente
• Evidência radiográfica de câncer de próstata metastático (estágio M1 ou D2). Metástases distantes avaliáveis ​​por varredura óssea, tomografia computadorizada ou ressonância magnética dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• PSA ≥ 5 ng/mL (se não houver doença mensurável por RECIST 1.1)
• Castração cirúrgica ou química prévia com testosterona sérica < 50 ng/dL (< 1,7 nmol/L) por agonista ou antagonista do nível do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), ou por abiraterona ou por enzalutamida ou apalutamida. Se o método atual de castração for agonista ou antagonista de LHRH, o paciente deve estar disposto a continuar o uso de agonista ou antagonista de LHRH durante o protocolo de tratamento.

• Doença progressiva definida como pelo menos um dos seguintes:

  • Doença mensurável progressiva: usando critérios convencionais de tumor sólido RECIST 1.1
  • Progressão da cintilografia óssea: pelo menos duas novas lesões na cintilografia óssea mais um aumento do PSA conforme descrito no ponto c abaixo
  • Aumento do nível de PSA: pelo menos dois aumentos consecutivos de valores de PSA acima de um valor de referência (PSA nº 1) com pelo menos 1 semana de intervalo. Um terceiro PSA (PSA no. 3) deve ser > que o PSA no. 2; se não, um quarto PSA (PSA no. 4) deve ser > ao PSA no. 2

Em pacientes com DLBCL

• Pacientes com DLBCL confirmado histologicamente que falharam em 2 ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo uma terapia anti-CD-20 e uma antraciclina ou que não são passíveis de terapias padrão, mas têm indicação de terapia de acordo com o julgamento do investigador. As terapias padrão também podem incluir, mas não estão limitadas à terapia com células CAR-T, dependendo das terapias aprovadas no país onde o paciente é tratado
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2 no momento da triagem
• Doença mensurável (lesões irradiadas não se qualificam como lesões-alvo) de acordo com RECIL 2017 na parte da tomografia computadorizada da varredura FDG/PET-CT
• Recuperação de toxicidades relacionadas à terapia de terapia anti-linfoma anterior para CTCAE <= grau 1 (com exceção de alopecia, neuropatia sensorial periférica grau 2)
• consentimento informado por escrito para biópsias tumorais (opcional)
• Aplicam-se outros critérios de inclusão

Critério de exclusão:

Para todos os pacientes:

• Incapacidade de engolir comprimidos
• Outras doenças graves adicionais, doença não oncológica concomitante (p. doença infecciosa ativa, incluindo uma infecção ativa com SARS-CoV-2 confirmada por um teste de PCR ou teve um nas 6 semanas anteriores ou infecção ativa por hepatite (Hep) B, conforme definido pelo teste de DNA Hep B positivo, infecção ativa por Hep C, conforme definido por teste de RNA Hep C positivo e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (resultado positivo em ensaio diagnóstico de HIV estabelecido) ou toxicidade contínua de terapias anteriores consideradas pelo investigador como potencialmente comprometedoras da segurança do paciente neste estudo
• Creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL (>132 µmol/L, unidade SI equivalente)
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo
• Tratamento com outros medicamentos em investigação ou participação em outro estudo clínico intervencionista nas últimas quatro semanas ou em cinco vezes a meia-vida do medicamento em investigação anterior, o que for menor, antes do início da terapia ou concomitante a este estudo
• Pacientes incapazes de cumprir o protocolo
• Pacientes que abusam ativamente de álcool ou drogas. Como nenhum teste de álcool ou drogas é exigido pelo protocolo, fica a critério do investigador determinar o abuso.

Para pacientes com tumores sólidos:

• Outras doenças graves adicionais, doença não oncológica concomitante (p. doença infecciosa ativa ou infecção crônica conhecida por Hepatite B/Hepatite C e HIV), ou toxicidade contínua de terapias anteriores consideradas pelo investigador como potencialmente comprometedoras da segurança do paciente neste estudo
• Histórico ou presença de anormalidades cardiovasculares consideradas clinicamente relevantes pelo investigador, como hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva classificação NYHA de 3, angina instável ou arritmia mal controlada. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) inferior a 50% na linha de base
• Evidência clínica de doença cerebral progressiva sintomática ou doença leptomeníngea durante os últimos 28 dias antes do início do tratamento com BI 894999
• Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1500/mm^3
• Contagem de plaquetas inferior a 100 000/mm^3
• Bilirrubina superior a 1,5 mg/dL (>26 µmol/L, equivalente à unidade SI) (exceto síndrome de Gilbert conhecida, aceita até 2 mg/dL ou até 34,2 µmol/L neste caso)
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) maior que 2,5 vezes o limite superior do normal (se relacionado a metástases hepáticas, maior que cinco vezes o limite superior do normal)
• Tratamento com outros medicamentos em investigação ou participação em outro ensaio clínico intervencionista nas últimas quatro semanas (últimas duas semanas para pacientes com NC) ou em cinco vezes a meia-vida do medicamento em investigação anterior, o que for menor, antes do início da terapia ou concomitante com este julgamento
• Terapia anticancerígena sistêmica dentro de quatro semanas (últimas duas semanas para pacientes com NC) ou cinco vezes a meia-vida do medicamento, o que for menor. Radioterapia administrada com intenção curativa ou outra que não seja radioterapia paliativa nas últimas quatro semanas antes do início da terapia ou concomitantemente com este estudo. Estas restrições não se aplicam a agonistas ou antagonistas de LHRH, esteróides (dados em dose estável nas últimas quatro semanas) usados ​​para fins paliativos, bisfosfonatos e denosumabe e à radioterapia paliativa (sem necessidade de lavagem)

Para pacientes com DLBCL:

• O paciente é elegível para terapia de alta dose de resgate curativo seguida de transplante de células-tronco.
• Linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento conhecido do SNC
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou células-tronco
• Terapia de alta dose com suporte de células-tronco <3 meses antes da visita 1
• AST ou ALT >2,5 x limite superior do normal (CTCAE grau 2 ou superior)
• Bilirrubina total >1,5 x limite superior do normal (CTCAE grau 2 ou superior)
• Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 10^9/L (sem suporte de fator de crescimento)
• Plaquetas <100 x 10^9/L (sem transfusões)
• Doença ou condição médica concomitante significativa que, de acordo com o julgamento do investigador, comprometeria a segurança do paciente ou interferiria na avaliação da segurança do medicamento em teste, por ex. insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, arritmia cardíaca que requer terapia com exceção de sístoles extras ou pequenas anormalidades de condução
• Infecção crônica ou contínua que requer tratamento no momento da inscrição ou nas duas semanas anteriores, por ex. doença infecciosa ativa ou infecção conhecida por Hepatite B/Hepatite C, HIV
• Terapia anti-DLBCL sistêmica nas últimas duas semanas ou cinco vezes a meia-vida da droga, o que for mais curto (radioterapia paliativa e agentes usados ​​para fins paliativos, por exemplo, esteróides e bisfosfonatos, são permitidos)
• Aplicam-se outros critérios de exclusão