BI 894999 Ensimmäinen ihmisen annosmääritystutkimuksessa pitkälle edenneissä pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikille potilaille

• Ikä 18 vuotta tai vanhempi tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen tutkijan arvion mukaan
• Mies- tai naispotilaat. Hedelmällisessä iässä olevien naisten* on oltava valmiita ja kyettävä käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ICH M3(R2):n mukaan, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Luettelo nämä kriteerit täyttävistä ehkäisymenetelmistä on potilastiedoissa. Hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka käyttävät ehkäisypillereitä, tarvitaan lisäestemenetelmä BI894999:n mahdollisen CYP3A4:ää indusoivan vaikutuksen vuoksi. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on käytettävä kondomia ja varmistettava, että heidän kumppaninsa käyttää yllä kuvattua erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, tutkimuksen aikana ja vähintään kolmen kuukauden ajan kokeen päättymisen jälkeen * Jokainen nainen, jolla on kuukautiset eikä täytä alla kuvattuja "naisille, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä".

Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, määritellään: naiset, jotka ovat postmenopausaalisilla (12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä) tai jotka on steriloitu pysyvästi (esim. munanjohtimien tukos, kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai molemminpuolinen salpingektomia).

- ICH-GCP:n ja paikallisen lainsäädännön mukainen kirjallinen tietoinen suostumus

Potilaille, joilla on kiinteitä kasvaimia

• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi edenneestä ei-leikkauskelvottomasta ja/tai metastaattisesta pahanlaatuisesta kiinteästä kasvaimesta, joille perinteinen hoito ei ole epäonnistunut tai joille ei ole olemassa todistetusti tehokasta hoitoa tai jotka eivät sovellu tavanomaisiin hoitoihin
• Ikä ≥ täysi-ikäinen kyseisessä maassa tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä. NC-potilaat, jotka ovat vähintään 15-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä (Saksassa ja Etelä-Koreassa vain laillisesti täysi-ikäiset potilaat voidaan ottaa mukaan
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG, R01-0787) suorituskykypisteet 0 tai 1 seulonnan aikana. Pistemäärä 2 on sallittu NUT-karsinoomapotilaille
• Hoitoon liittyvien toksisuuksien toipuminen aiemmasta kemoterapiasta, tyrosiinikinaasin estäjistä, hormonihoidosta, immunoterapiasta, vasta-aineista, rokotehoidosta tai sädehoidosta CTCAE:lle ≤ aste 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, perifeeristä sensorista neuropatiaa, asteen 2)
• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen tutkijan arvion mukaan
• Mies- tai naispotilaat. Hedelmällisessä iässä olevien naisten* on oltava valmiita ja kyettävä käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ICH M3(R2):n mukaan, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Luettelo nämä kriteerit täyttävistä ehkäisymenetelmistä on potilastiedoissa. Hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka käyttävät ehkäisypillereitä, tarvitaan lisäestemenetelmä BI894999:n mahdollisen CYP3A4:ää indusoivan vaikutuksen vuoksi. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on käytettävä kondomia ja varmistettava, että heidän kumppaninsa käyttää yllä kuvattua erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, tutkimuksen aikana ja vähintään kolmen kuukauden ajan koehoidon päättymisen jälkeen.
• ICH-GCP:n ja paikallisen lainsäädännön mukainen kirjallinen tietoinen suostumus. Nuorten NC-potilaille, jotka ovat iältään 15-vuotiaita < laillisen aikuisen ikäraja, potilaan kirjallinen suostumus ja nuoren vanhempien (molempien tai toisen) tai nuoren laillisen huoltajan kirjallinen tietoinen suostumus

• Kirjallinen tietoinen suostumus kasvainbiopsioille eskalaatiovaiheessa Ia

  • Valinnainen näille potilaille MTD-kohortin laajentamiseen asti,
  • Valinnainen potilaille, jotka kuuluvat MTD-kohortin laajennukseen samoissa pisteissä, jotka on kuvattu alla laajennusvaiheessa. Näille potilaille MTD-kohortin laajennuksessa, jos heillä on biopsiaa varten saatavilla oleva leesio, heille tarjotaan valinnainen suostumus kasvainbiopsiaa varten.
• Lisäksi kaikkien laajennusvaiheeseen Ib kuuluvien potilaiden on:

• Sinulla on diagnosoitu yksi neljästä valitusta kasvaintyypistä:

  • pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC)
  • metastaattinen kastraattiresistentti eturauhassyöpä (mCRPC)
  • paksusuolen syöpä (CRC)
  • Pähkinänkarsinooma (NC) (jolle "keskiviivan" alkuperä ei ole edellytys)

• sinulla on epäonnistunut perinteiset hoidot tai jotka eivät sovellu standardihoitoihin (per kriteeri 1), jotka sisältävät erityisesti:

  • SCLC: platinapohjainen hoito (aiempi topotekaanihoito ei ole pakollinen)
  • mCRPC: hormonaalinen aine (abirateroni, enzalutamidi tai apalutamidi) ja taksaani (doketakseli tai kabatsitakseli)
  • CRC: fluoropyrimidiini, oksaliplatiini ja irinotekaani, bevasitsumabi potilaille, jotka ovat oikeutettuja tähän hoitoon, ja antiepidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) RAS:n (Rat Sarcoma Virus) villityypin metastaattisessa CRC:ssä.
• sinulla on mitattavissa oleva sairaus (säteilyleesiot ja biopsiaan käytetyt leesiot eivät ole kohdeleesioita) RECIST 1.1:n (R09-0262) mukaisesti (NC-potilaille vain ei-mitattavissa oleva sairaus on hyväksyttävä); tai PCWG3:n (R17-3377) mukaan mCRPC-kohorttia varten (katso alla olevan mukaanottokriteerin kohta 5, joka koskee mCRPC-potilaita)
• Sinulla on ollut etenevä sairaus viimeisen 6 kuukauden aikana RECIST 1.1:n (R09-0262) tai PCWG3:n (R17-3377) mukaan mCRPC-kohortissa (katso mCRPC-potilaille spesifinen sisällyttämiskriteerien kohta 5 alla). NC-potilaiden ei tarvitse osoittaa etenemistä RECIST 1.1:n mukaan (esimerkiksi, jos heillä on vastadiagnoosi).
• Sinulla on kasvainleesio, josta voidaan ottaa biopsiat (ennen ja vakaassa tilassa hoidossa syklissä 1, mieluiten samasta anatomisesta vauriosta) (paitsi mCRPC-potilailla, joilla on vain luumetastaaseja tai potilaita, joilla on terapeuttinen INR K-vitamiiniantagonistihoidon vuoksi tai uusi oraalinen antikoagulantti. Biopsiat ovat valinnaisia ​​NC-potilaille
• Anna kirjallinen tietoinen suostumus kahdelle kasvainbiopsialle, yksi seulonnan yhteydessä ja toinen hoidon aloittamisen jälkeen, syklin 1 päivän 8 ja 11 välillä (tai päivän 3 ja 8 välillä, jos syklin 1 biopsiapäivää on siirrettävä selitysten mukaisesti kohdassa 3.1) (jos mahdollista)
• Lisäksi kaikilla vaiheen Ib mCRPC-laajennuskohortin potilailla on oltava:
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma
• Metastaattisen eturauhassyövän röntgenkuvaus (vaihe M1 tai D2). Kaukaiset metastaasit voidaan arvioida luukuvauksella, CT-skannauksella tai magneettikuvauksella 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• PSA ≥ 5 ng/ml (jos ei RECIST 1.1:n mukaan mitattavissa olevaa sairautta)
• Aiempi kirurginen tai kemiallinen kastraatio seerumin testosteronipitoisuudella < 50 ng/dl (< 1,7 nmol/L) luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistilla tai antagonistilla tai abirateronilla tai entsalutamidilla tai apalutamidilla. Jos varsinainen kastraatiomenetelmä on LHRH-agonisti tai -antagonisti, potilaan on oltava valmis jatkamaan LHRH-agonistin tai -antagonistin käyttöä protokollahoidon aikana.

• Progressiivinen sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi seuraavista:

  • Progressiivinen mitattavissa oleva sairaus: käyttämällä tavanomaisia ​​kiinteän kasvaimen kriteereitä RECIST 1.1
  • Luuskan skannauksen eteneminen: vähintään kaksi uutta vauriota luukuvauksessa plus PSA:n nousu alla kohdassa c kuvatulla tavalla
  • Nouseva PSA-taso: vähintään kaksi peräkkäistä nousevaa PSA-arvoa yli viitearvon (PSA nro 1) vähintään 1 viikon välein. Kolmannen PSA:n (PSA nro 3) on oltava > kuin PSA nro. 2; jos ei, neljäs PSA (PSA nro. 4) vaaditaan > PSA nro. 2

Potilailla, joilla on DLBCL

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu DLBCL ja jotka ovat epäonnistuneet kahdessa tai useammassa systeemisessä terapiassa, mukaan lukien anti-CD-20-hoito ja antrasykliini, tai jotka eivät sovellu tavanomaisiin hoitoihin, mutta joilla on tutkijan arvion mukaan hoitoaihe. Vakiohoidot voivat sisältää myös, mutta ei rajoittuen, CAR-T-soluhoidon, riippuen hyväksytyistä hoidoista siinä maassa, jossa potilasta hoidetaan.
• ECOG Performance Status 0, 1 tai 2 seulontahetkellä
• Mitattavissa oleva sairaus (säteilyleesiot eivät ole kohdeleesioita) FDG/PET-CT-skannauksen CT-osan RECIL 2017:n mukaan
• Hoitoon liittyvien toksisuuksien toipuminen aikaisemmasta lymfoomahoidosta CTCAE:hen <= aste 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, perifeeristä sensorista neuropatiaa, asteen 2)
• kirjallinen tietoinen suostumus kasvainbiopsiaa varten (valinnainen)
• Muita osallistumiskriteerejä sovelletaan

Poissulkemiskriteerit:

Kaikille potilaille:

• Kyvyttömyys niellä tabletteja
• Muu vakava sairaus, samanaikainen ei-onkologinen sairaus (esim. aktiivinen tartuntatauti, mukaan lukien aktiivinen SARS-CoV-2-infektio, joka on vahvistettu PCR-testillä tai jolla on ollut yksi viimeisten 6 viikon aikana, tai aktiivinen hepatiitti (Hep) B -infektio, joka on määritelty positiivisella Hep B DNA -testillä, aktiivinen Hep C -infektio, kuten on määritelty positiivinen Hep C RNA -testi ja ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (positiivinen tulos vahvistetussa HIV-diagnostisessa määrityksessä) tai aiemmista hoidoista johtuva jatkuva toksisuus, jonka tutkija katsoo mahdollisesti vaarantavan potilaan turvallisuuden tässä tutkimuksessa
• Seerumin kreatiniini yli 1,5 mg/dl (>132 µmol/l, SI-yksikköekvivalentti)
• Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana
• Hoito muilla tutkimuslääkkeillä tai osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen viimeisen neljän viikon aikana tai viisinkertaisena edellisen tutkimuslääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen hoidon aloittamista tai tämän tutkimuksen yhteydessä
• Potilaat, jotka eivät pysty noudattamaan protokollaa
• Potilaat, jotka käyttävät aktiivisesti alkoholia tai huumeita. Koska alkoholi- tai huumetestiä ei vaadita protokollaa kohti, on tutkijan harkinnanvarainen määrittää väärinkäyttö.

Potilaille, joilla on kiinteitä kasvaimia:

• Muu vakava sairaus, samanaikainen ei-onkologinen sairaus (esim. aktiivinen infektiosairaus tai tunnettu krooninen hepatiitti B/hepatiitti C -infektio ja HIV) tai aiemmista hoidoista johtuva jatkuva toksisuus, jonka tutkija katsoo mahdollisesti vaarantavan potilaan turvallisuuden tässä tutkimuksessa
• Tutkijan kliinisesti merkityksellisiksi katsomia kardiovaskulaarisia poikkeavuuksia, kuten hallitsematon verenpainetauti, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa NYHA-luokitus 3, epästabiili angina pectoris tai huonosti hallittu rytmihäiriö. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle 50 % lähtötilanteessa
• Kliiniset todisteet oireista etenevästä aivo- tai leptomeningeaalisesta sairaudesta viimeisten 28 päivän aikana ennen BI 894999 -hoidon aloittamista
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 1500/mm^3
• Verihiutalemäärä alle 100 000/mm^3
• Bilirubiini yli 1,5 mg/dl (>26 µmol/L, SI-yksikköekvivalentti) (paitsi tunnettu Gilbertin oireyhtymä, hyväksytty 2 mg/dl asti tai enintään 34,2 µmol/l tässä tapauksessa)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) yli 2,5 kertaa normaalin yläraja (jos se liittyy maksametastaasiin, yli viisi kertaa normaalin yläraja)
• Hoito muilla tutkimuslääkkeillä tai osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen viimeisen neljän viikon aikana (NC-potilailla viimeisen kahden viikon aikana) tai viisinkertaisena edellisen tutkimuslääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen hoidon aloittamista tai samanaikaisen tämän oikeudenkäynnin kanssa
• Systeeminen syövän vastainen hoito neljän viikon sisällä (NC-potilailla viimeisen kahden viikon aikana) tai viisi kertaa lääkkeen puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Sädehoito, joka on annettu parantavassa tarkoituksessa tai muussa kuin palliatiivisessa sädehoidossa viimeisten neljän viikon aikana ennen hoidon aloittamista tai samanaikaisesti tämän tutkimuksen kanssa. Nämä rajoitukset eivät koske LHRH-agonisteja tai -antagonisteja, steroideja (annettu vakaana annoksena viimeisten neljän viikon aikana), bisfosfonaatteja ja denosumabia, joita on käytetty palliatiiviseen tarkoitukseen, eikä palliatiiviseen sädehoitoon (ei vaadi huuhtelua).

Potilaille, joilla on DLBCL:

• Potilas on oikeutettu parantavaan suuriannoksiseen pelastushoitoon, jota seuraa kantasolusiirto.
• Primaarinen keskushermoston (CNS) lymfooma tai tunnettu keskushermoston vaikutus
• Aikaisempi allogeeninen luuydin- tai kantasolusiirto
• Suuriannoksinen hoito kantasolutuella <3 kuukautta ennen käyntiä 1
• AST tai ALT > 2,5 x normaalin yläraja (CTCAE-aste 2 tai korkeampi)
• Kokonaisbilirubiini > 1,5 x normaalin yläraja (CTCAE-aste 2 tai korkeampi)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,0 x 10^9/l (ilman kasvutekijätukea)
• Verihiutaleet <100 x 10^9/l (ilman verensiirtoja)
• Merkittävä samanaikainen sairaus tai tila, joka tutkijan arvion mukaan joko vaarantaisi potilasturvallisuuden tai häiritsisi testilääkkeen turvallisuuden arviointia, esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö, lukuun ottamatta ylimääräisiä systoleja tai pieniä johtumishäiriöitä
• Hoitoa vaativa krooninen tai meneillään oleva infektio ilmoittautumishetkellä tai kahden edellisen viikon aikana, esim. aktiivinen tartuntatauti tai tunnettu hepatiitti B/hepatiitti C -infektio, HIV
• Systeeminen anti-DLBCL-hoito viimeisen kahden viikon aikana tai viisi kertaa lääkkeen puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on lyhyempi (palliatiivinen sädehoito ja palliatiivisista syistä käytetyt aineet, kuten steroidit ja bisfosfonaatit, ovat sallittuja)
• Muita poissulkemisperusteita sovelletaan