BI 894999 Eerste in Human Dose Finding Study in gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

Voor alle patiënten

• Leeftijd 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Levensverwachting van minimaal 12 weken na aanvang van de behandeling naar oordeel van de onderzoeker
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd* moeten bereid en in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken volgens ICH M3(R2) die resulteren in een laag uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik. Een lijst met anticonceptiemethoden die aan deze criteria voldoen, vindt u in de patiënteninformatie. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een anticonceptiepil gebruiken, is een aanvullende barrièremethode nodig vanwege het potentiële CYP3A4-inducerende effect van BI894999. Mannelijke patiënten met een partner in de vruchtbare leeftijd moeten condooms gebruiken en ervoor zorgen dat hun partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt, zoals hierboven beschreven, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste drie maanden na het einde van het onderzoek * Elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en voldoet niet aan de criteria voor "vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen", zoals hieronder beschreven.

Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als: vrouwen die postmenopauzaal zijn (12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak) of die permanent gesteriliseerd zijn (bijv. eileidersocclusie, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie).

- Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met ICH-GCP en lokale wetgeving

Voor patiënten met solide tumoren

• Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een gevorderde inoperabele en/of gemetastaseerde, kwaadaardige solide tumor, bij wie conventionele behandeling niet heeft gefaald of voor wie geen therapie met bewezen werkzaamheid bestaat, of die niet vatbaar zijn voor standaardtherapieën
• Leeftijd ≥ wettelijke leeftijd om meerderjarig te zijn voor het gegeven land op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Voor NC-patiënten, 15 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming (in Duitsland en Zuid-Korea mogen alleen legaal volwassen patiënten worden opgenomen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) prestatiescore 0 of 1 op het moment van screening. Voor NUT-carcinoompatiënten is een score van 2 toegestaan
• Herstel van therapiegerelateerde toxiciteiten van eerdere chemotherapie, tyrosinekinaseremmers, hormoontherapie, immunotherapie, antilichamen, vaccintherapie of radiotherapie bij CTCAE ≤ graad 1 (met uitzondering van alopecia, perifere sensorische neuropathie graad 2)
• Levensverwachting van minimaal 12 weken na aanvang van de behandeling naar oordeel van de onderzoeker
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd* moeten bereid en in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken volgens ICH M3(R2) die resulteren in een laag uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik. Een lijst met anticonceptiemethoden die aan deze criteria voldoen, vindt u in de patiënteninformatie. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een anticonceptiepil gebruiken, is een aanvullende barrièremethode nodig vanwege het potentiële CYP3A4-inducerende effect van BI894999. Mannelijke patiënten met een partner in de vruchtbare leeftijd moeten condooms gebruiken en ervoor zorgen dat hun partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt, zoals hierboven beschreven, tijdens de proef en gedurende ten minste drie maanden na het einde van de proefbehandeling
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met ICH-GCP en lokale wetgeving. Voor adolescente NC-patiënten in de leeftijd van 15 jaar tot < wettelijke volwassen leeftijd, schriftelijke toestemming van de patiënt en schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders (beiden of één volgens de nationale regelgeving) of wettelijke voogd van de adolescent

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor tumorbiopten in de escalatiefase Ia

  • Optioneel voor die patiënten tot verlenging van het MTD-cohort,
  • Optioneel voor de patiënten in de uitbreiding van het MTD-cohort op dezelfde tijdstippen als hieronder beschreven voor de uitbreidingsfase. Voor deze patiënten in de uitbreiding van het MTD-cohort, als ze een toegankelijke laesie hebben voor biopsie, wordt hen optionele toestemming voor tumorbiopten aangeboden
• Bovendien moeten alle patiënten die zijn opgenomen in de uitbreidingsfase Ib:

• Zijn gediagnosticeerd met een van de vier geselecteerde soorten tumoren:

  • kleincellige longkanker (SCLC)
  • uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)
  • colorectale kanker (CRC)
  • NUT-carcinoom (NC) (waarvoor de "middellijn" -oorsprong geen vereiste is)

• Conventionele behandelingen hebben gefaald of die niet vatbaar zijn voor standaardtherapieën (volgens criterium 1) die specifiek zijn voor:

  • SCLC: een op platina gebaseerde therapie (eerdere behandeling met topotecan is niet verplicht)
  • mCRPC: een hormonaal middel (abirateron, enzalutamide of apalutamide) en een taxaan (docetaxel of cabazitaxel)
  • CRC: fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, bevacizumab voor patiënten die in aanmerking komen voor deze behandeling en een anti-epidermale groeifactorreceptor (EGFR) in RAS (Rat Sarcoma Virus) wildtype gemetastaseerd CRC.
• Meetbare ziekte hebben (uitgestraalde laesies en laesies die voor biopsie worden gebruikt, komen niet in aanmerking als doellaesies), volgens RECIST 1.1 (R09-0262) (voor NC-patiënten is alleen niet-meetbare ziekte acceptabel); of volgens PCWG3 (R17-3377) voor het mCRPC-cohort (zie punt 5 van onderstaande inclusiecriteria, specifiek voor mCRPC-patiënten)
• Progressieve ziekte hebben in de afgelopen 6 maanden, volgens RECIST 1.1 (R09-0262) of volgens PCWG3 (R17-3377) voor het mCRPC-cohort (zie punt 5 van onderstaande inclusiecriteria, specifiek voor mCRPC-patiënten). NC-patiënten hoeven geen progressie te vertonen volgens RECIST 1.1 (bijvoorbeeld bij een nieuwe diagnose).
• Een tumorlaesie hebben die toegankelijk is voor biopsieën (pre- en steady-state onder behandeling in cyclus 1, idealiter van dezelfde anatomische laesie) (behalve voor mCRPC-patiënten met alleen botmetastasen of voor patiënten met therapeutische INR vanwege behandeling met een vitamine K-antagonist of een nieuw oraal antistollingsmiddel. Biopsieën zijn optioneel voor NC-patiënten
• Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming voor twee tumorbiopten, één bij screening en één na start van de behandeling, tussen dag 8 en dag 11 van cyclus 1 (of tussen dag 3 en dag 8 als de dag van biopsie in cyclus 1 moet worden verplaatst zoals uitgelegd in paragraaf 3.1) (indien van toepassing)
• Bovendien moeten alle patiënten in het mCRPC-expansiecohort van fase Ib beschikken over:
• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat
• Radiografisch bewijs van uitgezaaide prostaatkanker (stadium M1 of D2). Metastasen op afstand evalueerbaar door botscan, CT-scan of MRI binnen 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling.
• PSA ≥ 5 ng/ml (indien geen meetbare ziekte volgens RECIST 1.1)
• Voorafgaande chirurgische of chemische castratie met een serumtestosteron van < 50 ng/dl (< 1,7 nmol/l) door luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonist of -antagonist, of door abirateron of door enzalutamide of apalutamide. Als de eigenlijke castratiemethode LHRH-agonist of -antagonist is, moet de patiënt bereid zijn om het gebruik van LHRH-agonist of -antagonist voort te zetten tijdens de protocolbehandeling.

• Progressieve ziekte gedefinieerd als ten minste een van de volgende:

  • Progressieve meetbare ziekte: met behulp van conventionele criteria voor solide tumoren RECIST 1.1
  • Botscanprogressie: ten minste twee nieuwe laesies op botscan plus een stijgende PSA zoals beschreven in punt c hieronder
  • Stijgende PSA-waarde: ten minste twee opeenvolgende stijgende PSA-waarden boven een referentiewaarde (PSA nr. 1) genomen met een tussenpoos van minimaal 1 week. Een derde PSA (PSA nr. 3) moet > dan PSA nr. 3 zijn. 2; zo niet, een vierde PSA (PSA nr. 4) moet > zijn naar PSA nr. 2

Bij patiënten met DLBCL

• Patiënten met histologisch bevestigde DLBCL bij wie 2 of meer lijnen van systemische therapie, waaronder een anti-CD-20-therapie en een anthracycline, niet hebben gefaald of die niet vatbaar zijn voor standaardtherapieën, maar een indicatie voor therapie hebben volgens het oordeel van de onderzoeker. Standaardtherapieën kunnen ook, maar zijn niet beperkt tot, CAR-T-celtherapie omvatten, afhankelijk van goedgekeurde therapieën in het land waar de patiënt wordt behandeld
• ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2 op het moment van screening
• Meetbare ziekte (uitgestraalde laesies kwalificeren niet als doellaesies) volgens volgens RECIL 2017 op het CT-scangedeelte van de FDG/PET-CT-scan
• Herstel van therapiegerelateerde toxiciteiten van eerdere antilymfoomtherapie tot CTCAE <= graad 1 (met uitzondering van alopecia, perifere sensorische neuropathie graad 2)
• schriftelijke geïnformeerde toestemming voor tumorbiopten (optioneel)
• Verdere inclusiecriteria zijn van toepassing

Uitsluitingscriteria:

Voor alle patiënten:

• Onvermogen om tabletten door te slikken
• Bijkomende andere ernstige ziekte, bijkomende niet-oncologische ziekte (bijv. actieve infectieziekte waaronder een actieve infectie met SARS-CoV-2 bevestigd door een PCR-test of een infectie gehad in de voorgaande 6 weken of actieve hepatitis (Hep) B-infectie zoals gedefinieerd door positieve Hep B DNA-test, actieve Hep C-infectie zoals gedefinieerd door positieve Hep C RNA-test en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positief resultaat in gevestigde HIV-diagnostische assay), of aanhoudende toxiciteit van eerdere therapieën die door de onderzoeker worden beschouwd als een mogelijke bedreiging voor de veiligheid van de patiënt in dit onderzoek
• Serumcreatinine groter dan 1,5 mg/dl (>132 µmol/l, SI-eenheid equivalent)
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen of deelname aan een ander klinisch interventieonderzoek in de afgelopen vier weken of binnen vijf keer de halfwaardetijd van het vorige onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat korter is, vóór aanvang van de therapie of gelijktijdig met dit onderzoek
• Patiënten kunnen het protocol niet naleven
• Patiënten die actief alcohol of drugs misbruiken. Aangezien er volgens het protocol geen alcohol- of drugstests vereist zijn, is het aan de onderzoeker om misbruik vast te stellen.

Voor patiënten met solide tumoren:

• Bijkomende andere ernstige ziekte, bijkomende niet-oncologische ziekte (bijv. actieve infectieziekte of bekende chronische hepatitis B-/hepatitis C-infectie en hiv), of aanhoudende toxiciteit van eerdere therapieën die door de onderzoeker worden beschouwd als potentieel gevaar voor de veiligheid van de patiënt in dit onderzoek
• Geschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire afwijkingen die door de onderzoeker klinisch relevant worden geacht, zoals ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen NYHA-classificatie van 3, onstabiele angina pectoris of slecht gecontroleerde aritmie. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) minder dan 50% bij baseline
• Klinisch bewijs van symptomatische progressieve hersen- of leptomeningeale ziekte gedurende de laatste 28 dagen vóór aanvang van de behandeling met BI 894999
• Absoluut aantal neutrofielen minder dan 1500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes minder dan 100.000/mm^3
• Bilirubine hoger dan 1,5 mg/dl (>26 µmol/l, SI-eenheidsequivalent) (behalve bekend syndroom van Gilbert, geaccepteerd tot 2 mg/dl of tot 34,2 µmol/l in dit geval)
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALT) meer dan 2,5 keer de bovengrens van normaal (indien gerelateerd aan levermetastasen, meer dan vijf keer de bovengrens van normaal)
• Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen of deelname aan een ander klinisch interventioneel onderzoek in de afgelopen vier weken (afgelopen twee weken voor NC-patiënten) of binnen vijf keer de halfwaardetijd van het vorige onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het kortste is, vóór aanvang van de therapie of gelijktijdig met deze proef
• Systemische antikankertherapie binnen vier weken (afgelopen twee weken voor NC-patiënten) of vijf keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is. Radiotherapie gegeven voor curatieve of andere dan palliatieve radiotherapie in de afgelopen vier weken voor aanvang van de therapie of gelijktijdig met deze studie. Deze beperkingen zijn niet van toepassing op LHRH-agonisten of -antagonisten, steroïden (gegeven in een stabiele dosis in de laatste vier weken) gebruikt voor palliatieve doeleinden, bisfosfonaten en denosumab en op palliatieve radiotherapie (geen wash-out vereist)

Voor patiënten met DLBCL:

• Patiënt komt in aanmerking voor curatieve bergingstherapie met hoge dosis gevolgd door stamceltransplantatie.
• Primair centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of bekende betrokkenheid van het CZS
• Eerdere allogene beenmerg- of stamceltransplantatie
• Hooggedoseerde therapie met stamcelondersteuning <3 maanden voorafgaand aan bezoek 1
• ASAT of ALAT >2,5 x bovengrens van normaal (CTCAE graad 2 of hoger)
• Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (CTCAE graad 2 of hoger)
• Absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 10^9/L (zonder groeifactorondersteuning)
• Bloedplaatjes <100 x 10^9/L (zonder transfusies)
• Significante gelijktijdige medische ziekte of aandoening die volgens het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de beoordeling van de veiligheid van het testgeneesmiddel zou verstoren, b.v. Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, hartritmestoornissen die therapie vereisen, met uitzondering van extra systolen of kleine geleidingsafwijkingen
• Chronische of aanhoudende infectie waarvoor behandeling nodig was op het moment van inschrijving of in de afgelopen twee weken, b.v. actieve infectieziekte of bekende hepatitis B/Hepatitis C-infectie, HIV
• Systemische anti-DLBCL-therapie in de afgelopen twee weken of vijf keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel, welke korter is (palliatieve radiotherapie en middelen die om palliatieve redenen worden gebruikt, zoals steroïden en bisfosfonaten, zijn toegestaan)
• Verdere uitsluitingscriteria zijn van toepassing