BI 894999 První ve studii Human Dose Finding Study u pokročilých malignit

Kritéria pro zařazení:

Pro všechny pacienty

• Věk 18 let nebo starší v době podpisu informovaného souhlasu.
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů po zahájení léčby podle úsudku zkoušejícího
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Ženy ve fertilním věku* musí být připraveny a schopny používat vysoce účinné metody antikoncepce podle ICH M3(R2), které při důsledném a správném používání vedou k nízké míře selhání nižší než 1 % ročně. Seznam metod antikoncepce splňujících tato kritéria je uveden v informacích pro pacienty. U žen ve fertilním věku, které užívají antikoncepční pilulku, je nutná další bariérová metoda kvůli potenciálnímu účinku BI894999 na indukci CYP3A4. Pacienti mužského pohlaví, kteří mají partnerku ve fertilním věku, musí používat kondomy a zajistit, aby jejich partnerka používala vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno výše, během studie a alespoň tři měsíce po skončení studie * Jakákoli žena, která prodělala menarché a nesplňuje kritéria pro „ženy, které nejsou v plodném věku“, jak je popsáno níže.

Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako: ženy, které jsou po menopauze (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) nebo které jsou trvale sterilizovány (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie).

- Písemný informovaný souhlas v souladu s ICH-GCP a místní legislativou

Pro pacienty se solidními nádory

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou pokročilého neresekabilního a/nebo metastazujícího maligního solidního nádoru, u kterých selhala konvenční léčba nebo u kterých neexistuje žádná prokázaná léčba účinnosti, nebo kteří nejsou přístupní standardním terapiím
• Věk ≥ zákonný věk pro dosažení plnoletosti pro danou zemi v době podpisu informovaného souhlasu. U pacientů s NC, kteří jsou v době podpisu informovaného souhlasu starší 15 let (v Německu a Jižní Koreji mohou být zahrnuti pouze legálně dospělí pacienti
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) výkonnostní skóre 0 nebo 1 v době screeningu. U pacientů s karcinomem NUT je povoleno skóre 2
• Obnova toxicit souvisejících s léčbou po předchozí chemoterapii, inhibitorech tyrosinkinázy, hormonální terapii, imunoterapii, protilátkách, vakcinační terapii nebo radioterapii na CTCAE ≤ 1. stupně (s výjimkou alopecie, periferní senzorické neuropatie 2. stupně)
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů po zahájení léčby podle úsudku zkoušejícího
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Ženy ve fertilním věku* musí být připraveny a schopny používat vysoce účinné metody antikoncepce podle ICH M3(R2), které při důsledném a správném používání vedou k nízké míře selhání nižší než 1 % ročně. Seznam metod antikoncepce splňujících tato kritéria je uveden v informacích pro pacienty. U žen ve fertilním věku, které užívají antikoncepční pilulku, je nutná další bariérová metoda kvůli potenciálnímu účinku BI894999 na indukci CYP3A4. Pacienti mužského pohlaví, kteří mají partnerku ve fertilním věku, musí používat kondomy a zajistit, aby jejich partnerka používala vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno výše, během studie a alespoň tři měsíce po ukončení léčby ve studii
• Písemný informovaný souhlas v souladu s ICH-GCP a místní legislativou. U dospívajících pacientů s NC ve věku od 15 let do < plnoletého věku písemný souhlas pacienta a písemný informovaný souhlas rodičů (oba nebo jednoho podle národních předpisů) nebo zákonného zástupce dospívajícího

• Písemný informovaný souhlas s biopsií nádoru ve fázi eskalace Ia

  • Volitelné pro tyto pacienty až do rozšíření kohorty MTD,
  • Volitelné pro pacienty v rozšíření kohorty MTD ve stejných časových bodech, jak je popsáno níže pro fázi expanze. U těchto pacientů v rozšíření kohorty MTD, pokud mají dostupnou lézi pro biopsii, jim bude nabídnut volitelný souhlas s biopsií nádoru
• Kromě toho všichni pacienti zařazení do expanzní fáze Ib musí:

• Byl diagnostikován jeden ze čtyř vybraných typů nádorů:

  • malobuněčný karcinom plic (SCLC)
  • metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC)
  • kolorektální karcinom (CRC)
  • Karcinom NUT (NC) (u kterého není „střední“ původ podmínkou)

• Selhala konvenční léčba nebo kteří nejsou přístupní standardním terapiím (podle kritéria 1), které konkrétně zahrnují:

  • SCLC: léčba na bázi platiny (předchozí léčba topotekanem není povinná)
  • mCRPC: hormonální látka (abirateron, enzalutamid nebo apalutamid) a taxan (docetaxel nebo cabazitaxel)
  • CRC: fluoropyrimidin, oxaliplatina a irinotekan, bevacizumab pro pacienty způsobilé k této léčbě a receptor pro anti-epidermální růstový faktor (EGFR) u RAS (krysí sarkomový virus) divokého typu metastatického CRC.
• Mít měřitelné onemocnění (radiační léze a léze použité pro biopsii se nekvalifikují jako cílové léze) podle RECIST 1.1 (R09-0262) (pro pacienty s NC je přijatelné pouze neměřitelné onemocnění); nebo podle PCWG3 (R17-3377) pro kohortu mCRPC (viz bod 5 kritérií pro zařazení níže, specifický pro pacienty s mCRPC)
• Mít progresivní onemocnění během posledních 6 měsíců podle RECIST 1.1 (R09-0262) nebo podle PCWG3 (R17-3377) pro kohortu mCRPC (viz bod 5 kritérií pro zařazení níže, specifický pro pacienty s mCRPC). Pacienti s NC nemusí vykazovat progresi podle RECIST 1.1 (například pokud jsou nově diagnostikováni).
• Mít nádorovou lézi dostupnou pro biopsie (před léčbou a v ustáleném stavu v cyklu 1, ideálně ze stejné anatomické léze) (kromě pacientů s mCRPC, kteří mají pouze kostní metastázy, nebo pacientů s terapeutickým INR kvůli léčbě antagonistou vitaminu K nebo nový perorální antikoagulant. Biopsie jsou u pacientů s NC nepovinné
• Poskytněte písemný informovaný souhlas se dvěma biopsiemi nádoru, jednu při screeningu a jednu po zahájení léčby, mezi dnem 8 a dnem 11 cyklu 1 (nebo mezi dnem 3 a dnem 8, pokud je třeba posunout den biopsie v cyklu 1, jak je vysvětleno v části 3.1) (pokud je to možné)
• Kromě toho všichni pacienti v expanzní kohortě mCRPC fáze Ib musí mít:
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty
• Radiografický průkaz metastatického karcinomu prostaty (stadium M1 nebo D2). Vzdálené metastázy hodnotitelné kostním skenem, CT skenem nebo MRI během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• PSA ≥ 5 ng/ml (pokud není žádné měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1)
• Předchozí chirurgická nebo chemická kastrace se sérovým testosteronem <50 ng/dl (< 1,7 nmol/l) agonistou nebo antagonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo abirateronem nebo enzalutamidem nebo apalutamidem. Pokud je skutečnou metodou kastrace agonista nebo antagonista LHRH, pacient musí být ochoten pokračovat v užívání agonisty nebo antagonisty LHRH během protokolární léčby.

• Progresivní onemocnění definované jako alespoň jedno z následujících:

  • Progresivní měřitelné onemocnění: pomocí konvenčních kritérií pro solidní nádory RECIST 1.1
  • Progrese kostního skenu: alespoň dvě nové léze na kostním skenu plus rostoucí PSA, jak je popsáno v bodě c níže
  • Zvyšující se hladina PSA: alespoň dvě po sobě jdoucí rostoucí hodnoty PSA nad referenční hodnotu (PSA č. 1) s odstupem alespoň 1 týdne. Třetí PSA (PSA č. 3) musí být > než PSA č. 2; pokud ne, čtvrtý PSA (PSA č. 4) musí být > do PSA no. 2

U pacientů s DLBCL

• Pacienti s histologicky potvrzeným DLBCL, u kterých selhaly 2 nebo více linií systémové terapie včetně anti-CD-20 terapie a antracyklinu, nebo kteří nejsou přístupní standardním terapiím, ale mají indikaci k léčbě podle úsudku zkoušejícího. Standardní terapie mohou také zahrnovat, ale nejsou omezeny na terapii CAR-T buňkami, v závislosti na schválených terapiích v zemi, kde je pacient léčen.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 v době screeningu
• Měřitelné onemocnění (radiační léze se nekvalifikují jako cílové léze) podle RECIL 2017 na části CT skenu FDG/PET-CT
• Obnova toxicit souvisejících s léčbou z předchozí antilymfomové terapie na CTCAE <= stupeň 1 (s výjimkou alopecie, periferní senzorické neuropatie stupně 2)
• písemný informovaný souhlas s biopsií nádoru (nepovinné)
• Platí další kritéria pro zařazení

Kritéria vyloučení:

Pro všechny pacienty:

• Neschopnost polykat tablety
• Další další závažné onemocnění, doprovodné neonkologické onemocnění (např. aktivní infekční onemocnění včetně aktivní infekce SARS-CoV-2 potvrzené testem PCR nebo prodělalo ji v předchozích 6 týdnech nebo aktivní infekce hepatitidy (Hep) B, jak je definována pozitivním testem DNA Hep B, aktivní infekce Hep C, jak je definována pozitivní test Hep C RNA a infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní výsledek v zavedeném diagnostickém testu HIV) nebo pokračující toxicita z předchozích terapií, které zkoušející považoval za potenciálně ohrožující bezpečnost pacienta v této studii
• Sérový kreatinin vyšší než 1,5 mg/dl (>132 µmol/L, ekvivalent jednotky SI)
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie
• Léčba jinými hodnocenými léky nebo účast v jiné klinické intervenční studii během posledních čtyř týdnů nebo během pětinásobku poločasu předchozího hodnoceného léku, podle toho, co je kratší, před zahájením léčby nebo současně s touto studií
• Pacienti neschopní dodržovat protokol
• Pacienti, kteří aktivně zneužívají alkohol nebo drogy. Vzhledem k tomu, že protokol nevyžaduje žádné testování na alkohol nebo drogy, je na zvážení zkoušejícího, aby určil zneužívání.

Pro pacienty se solidními nádory:

• Další další závažné onemocnění, doprovodné neonkologické onemocnění (např. aktivní infekční onemocnění nebo známá chronická infekce hepatitidy B/hepatitidy C a HIV), nebo pokračující toxicita z předchozích terapií, o kterých se zkoušející rozhodl, že mohou potenciálně ohrozit bezpečnost pacienta v této studii
• Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních abnormalit, které zkoušející považuje za klinicky významné, jako je nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání klasifikace NYHA 3, nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie. Infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie. Ejekční frakce levé komory (LVEF) méně než 50 % na začátku studie
• Klinický důkaz symptomatického progresivního onemocnění mozku nebo leptomeningeálního onemocnění během posledních 28 dnů před zahájením léčby BI 894999
• Absolutní počet neutrofilů nižší než 1500/mm^3
• Počet krevních destiček méně než 100 000/mm^3
• Bilirubin vyšší než 1,5 mg/dl (>26 µmol/L, ekvivalent jednotky SI) (kromě známého Gilbertova syndromu, v tomto případě akceptováno až 2 mg/dl nebo až 34,2 µmol/l)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) vyšší než 2,5násobek horní hranice normálu (pokud souvisí s jaterními metastázami, více než pětinásobek horní hranice normy)
• Léčba jinými hodnocenými léky nebo účast v jiné klinické intervenční studii během posledních čtyř týdnů (poslední dva týdny u pacientů s NC) nebo během pětinásobku poločasu předchozího hodnoceného léčiva, podle toho, co je kratší, před zahájením léčby nebo souběžně s tímto soudem
• Systémová protinádorová léčba během čtyř týdnů (poslední dva týdny u pacientů s NC) nebo pětinásobku poločasu léčiva, podle toho, co je kratší. Radioterapie podávaná za kurativním záměrem nebo jiná než paliativní radioterapie během posledních čtyř týdnů před zahájením léčby nebo současně s touto studií. Tato omezení se nevztahují na agonisty nebo antagonisty LHRH, steroidy (podávané ve stabilní dávce v posledních čtyřech týdnech) používané k paliativnímu záměru, bisfosfonáty a denosumab a na paliativní radioterapii (nevyžaduje se vyplachování)

Pro pacienty s DLBCL:

• Pacient je způsobilý pro kurativní záchrannou vysokodávkovou terapii s následnou transplantací kmenových buněk.
• Primární lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo známé postižení CNS
• Před alogenní transplantací kostní dřeně nebo kmenových buněk
• Vysokodávková terapie s podporou kmenových buněk <3 měsíce před návštěvou 1
• AST nebo ALT >2,5 x horní hranice normálu (CTCAE stupeň 2 nebo vyšší)
• Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normálu (CTCAE stupeň 2 nebo vyšší)
• Absolutní počet neutrofilů <1,0 x 10^9/l (bez podpory růstovým faktorem)
• Krevní destičky <100 x 10^9/l (bez transfuzí)
• Významné souběžné onemocnění nebo stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl buď ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit hodnocení bezpečnosti testovaného léčiva, např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie, srdeční arytmie vyžadující léčbu s výjimkou extra systol nebo malých převodních abnormalit
• Chronická nebo probíhající infekce vyžadující léčbu v době zařazení nebo během předchozích dvou týdnů, např. aktivní infekční onemocnění nebo známá infekce hepatitidou B/hepatitidou C, HIV
• Systémová léčba anti-DLBCL během posledních dvou týdnů nebo pětinásobku poločasu léčiva, podle toho, co je kratší (paliativní radioterapie a přípravky používané z paliativních důvodů, například steroidy a bisfosfonáty, jsou povoleny)
• Platí další kritéria vyloučení