BI 894999 Первое исследование по определению доз человека при прогрессирующих злокачественных опухолях

Критерии включения:

Для всех пациентов

• Возраст 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель после начала лечения по заключению исследователя.
• Пациенты мужского или женского пола. Женщины детородного возраста* должны быть готовы и способны использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3(R2), которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач – менее 1% в год. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента. Для женщин детородного возраста, принимающих противозачаточные таблетки, необходим дополнительный барьерный метод из-за потенциального индуцирующего CYP3A4 эффекта BI894999. Пациенты мужского пола, имеющие партнера детородного возраста, должны использовать презервативы и убедиться, что их партнер использует высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, как описано выше, во время исследования и по крайней мере в течение трех месяцев после окончания исследования * Любая женщина, у которой наступила менархе и не соответствует критериям «женщины, не способные к деторождению», как описано ниже.

К женщинам, не способным к деторождению, относятся: женщины в постменопаузе (12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины) или женщины, подвергшиеся постоянной стерилизации (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия).

- Письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP и местным законодательством

Для пациентов с солидными опухолями

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом распространенной нерезектабельной и/или метастатической злокачественной солидной опухоли, у которых традиционное лечение оказалось неэффективным или для которых не существует терапии с доказанной эффективностью, или которые не поддаются стандартной терапии
• Возраст ≥ возраста совершеннолетия для данной страны на момент подписания информированного согласия. Для пациентов с NC возраст 15 лет и старше на момент подписания информированного согласия (в Германии и Южной Корее могут быть включены только совершеннолетние пациенты).
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG, R01-0787) 0 или 1 на момент скрининга. 2 балла допустимы для пациентов с карциномой NUT.
• Восстановление токсичности, связанной с терапией, от предшествующей химиотерапии, ингибиторов тирозинкиназы, гормональной терапии, иммунотерапии, антител, вакцинотерапии или лучевой терапии до CTCAE ≤ 1 степени (за исключением алопеции, периферической сенсорной невропатии 2 степени)
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель после начала лечения по заключению исследователя.
• Пациенты мужского или женского пола. Женщины детородного возраста* должны быть готовы и способны использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3(R2), которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач – менее 1% в год. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента. Для женщин детородного возраста, принимающих противозачаточные таблетки, необходим дополнительный барьерный метод из-за потенциального индуцирующего CYP3A4 эффекта BI894999. Пациенты мужского пола, имеющие партнера детородного возраста, должны использовать презервативы и убедиться, что их партнер использует высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, как описано выше, во время исследования и в течение как минимум трех месяцев после окончания лечения.
• Письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP и местным законодательством. Для подростков с NC в возрасте от 15 лет до совершеннолетия письменное согласие пациента и письменное информированное согласие родителей (оба или один в соответствии с национальным законодательством) или законного опекуна подростка.

• Письменное информированное согласие на биопсию опухоли в фазе эскалации Ia

  • Необязательно для этих пациентов до расширения когорты MTD,
  • Необязательно для пациентов в расширенной когорте MTD в те же моменты времени, как описано ниже для фазы расширения. Для этих пациентов в расширенной когорте MTD, если у них есть доступное поражение для биопсии, им будет предложено необязательное согласие на биопсию опухоли.
• Кроме того, все пациенты, включенные в расширенную фазу Ib, должны:

• Был диагностирован один из четырех выбранных типов опухолей:

  • мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)
  • метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ)
  • колоректальный рак (КРР)
  • Карцинома NUT (NC) (для которой «срединное» происхождение не является обязательным условием)

• Имеющие неудачу традиционные методы лечения или те, кто не поддается стандартным методам лечения (по критерию 1), которые конкретно включают:

  • SCLC: терапия на основе платины (предварительное лечение топотеканом не является обязательным)
  • мКРРПЖ: гормональный препарат (абиратерон, энзалутамид или апалутамид) и таксан (доцетаксел или кабазитаксел)
  • CRC: фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан, бевацизумаб для пациентов, подходящих для этого лечения, и рецептор антиэпидермального фактора роста (EGFR) при метастатическом CRC дикого типа RAS (вирус саркомы крыс).
• Иметь поддающееся измерению заболевание (лучевые поражения и поражения, использованные для биопсии, не квалифицируются как целевые поражения) в соответствии с RECIST 1.1 (R09-0262) (для пациентов с NC допустимо только неизмеримое заболевание); или в соответствии с PCWG3 (R17-3377) для когорты мКРРПЖ (см. пункт 5 критериев включения ниже, специально для пациентов с мКРРПЖ)
• Прогрессирование заболевания в течение последних 6 месяцев в соответствии с RECIST 1.1 (R09-0262) или в соответствии с PCWG3 (R17-3377) для когорты мКРРПЖ (см. пункт 5 критериев включения ниже, специфичных для пациентов с мКРРПЖ). Пациентам с NC не нужно показывать прогрессирование в соответствии с RECIST 1.1 (например, при впервые поставленном диагнозе).
• Иметь доступное для биопсии опухолевое поражение (до и в равновесном состоянии при лечении в цикле 1, в идеале из одного и того же анатомического поражения) (за исключением пациентов с мКРРПЖ, имеющих только метастазы в кости, или пациентов с терапевтическим МНО из-за лечения антагонистом витамина К). или новый пероральный антикоагулянт. Биопсия необязательна для пациентов с NC
• Дайте письменное информированное согласие на две биопсии опухоли, одну во время скрининга и одну после начала лечения, между 8-м и 11-м днями цикла 1 (или между 3-м и 8-м днем, если день биопсии в цикле 1 необходимо перенести, как объяснено). в Разделе 3.1) (если применимо)
• Кроме того, все пациенты в расширенной когорте мКРРПЖ фазы Ib должны иметь:
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы
• Рентгенологические признаки метастатического рака предстательной железы (стадия M1 или D2). Отдаленные метастазы, которые можно оценить с помощью сканирования костей, компьютерной томографии или МРТ в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• ПСА ≥ 5 нг/мл (если заболевание не поддается измерению по RECIST 1.1)
• Предшествующая хирургическая или химическая кастрация с уровнем тестостерона в сыворотке <50 нг/дл (<1,7 нмоль/л) с применением агонистов или антагонистов гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (ЛГРГ), или абиратерона, или энзалутамида, или апалутамида. Если фактическим методом кастрации является агонист или антагонист ЛГРГ, пациент должен быть готов продолжать использование агониста или антагониста ЛГРГ во время лечения по протоколу.

• Прогрессирующее заболевание определяется как минимум одним из следующих признаков:

  • Прогрессирующее измеримое заболевание: с использованием стандартных критериев солидных опухолей RECIST 1.1
  • Прогрессирование сканирования костей: как минимум два новых очага на сканировании костей плюс повышение уровня ПСА, как описано в пункте c ниже.
  • Повышение уровня ПСА: не менее двух последовательных подъемов значений ПСА выше референтного значения (ПСА № 1) с интервалом не менее 1 недели. Третий ВАБ (ВАБ № 3) должен быть > ВАБ №. 2; если нет, четвертый ВАБ (ВАБ №. 4) должен быть > PSA №. 2

У пациентов с ДВККЛ

• Пациенты с гистологически подтвержденной ДВККЛ, у которых 2 или более линий системной терапии, включая терапию анти-CD-20 и антрациклин, оказались неэффективными, или которые не поддаются стандартной терапии, но имеют показания к терапии по решению исследователя. Стандартные методы лечения могут также включать, помимо прочего, терапию CAR-T-клетками, в зависимости от одобренных методов лечения в стране, где проходит лечение пациент.
• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2 на момент скрининга
• Поддающееся измерению заболевание (облученные поражения не квалифицируются как целевые поражения) в соответствии с RECIL 2017 в части КТ сканирования ФДГ/ПЭТ-КТ
• Восстановление токсичности, связанной с терапией, от предыдущей антилимфомной терапии до CTCAE <= степени 1 (за исключением алопеции, периферической сенсорной нейропатии степени 2)
• письменное информированное согласие на биопсию опухоли (необязательно)
• Применяются дополнительные критерии включения

Критерий исключения:

Для всех пациентов:

• Невозможность проглотить таблетки
• Дополнительные другие серьезные заболевания, сопутствующие неонкологические заболевания (например, активное инфекционное заболевание, включая активную инфекцию SARS-CoV-2, подтвержденную ПЦР-тестом или перенесенную в предшествующие 6 недель, или активную инфекцию гепатита (гепатит) В, определяемую положительным тестом ДНК гепатита В, активную инфекцию гепатита С, определяемую положительный результат теста на РНК гепатита С и инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат в установленном диагностическом тесте на ВИЧ) или продолжающаяся токсичность от предыдущих методов лечения, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента в этом исследовании
• Креатинин сыворотки выше 1,5 мг/дл (>132 мкмоль/л, эквивалент единицы СИ)
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования
• Лечение другими исследуемыми препаратами или участие в другом клиническом интервенционном исследовании в течение последних четырех недель или в течение пятикратного периода полувыведения предыдущего исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче, до начала терапии или одновременно с этим исследованием.
• Пациенты, неспособные соблюдать протокол
• Пациенты, активно злоупотребляющие алкоголем или наркотиками. Поскольку по протоколу не требуется тестирования на алкоголь или наркотики, определение злоупотребления остается на усмотрение следователя.

Для пациентов с солидными опухолями:

• Дополнительные другие серьезные заболевания, сопутствующие неонкологические заболевания (например, активное инфекционное заболевание или известная хроническая инфекция гепатита В/гепатита С и ВИЧ), или продолжающаяся токсичность от предшествующих методов лечения, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента в этом исследовании.
• История или наличие сердечно-сосудистых аномалий, признанных исследователем клинически значимыми, таких как неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность по классификации NYHA 3, нестабильная стенокардия или плохо контролируемая аритмия. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50% на исходном уровне.
• Клинические признаки симптоматического прогрессирующего поражения головного мозга или лептоменингеального заболевания в течение последних 28 дней до начала лечения BI 894999
• Абсолютное количество нейтрофилов менее 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов менее 100 000/мм^3
• Билирубин выше 1,5 мг/дл (>26 мкмоль/л, эквивалент единицы СИ) (за исключением известного синдрома Жильбера, в данном случае допускается до 2 мг/дл или до 34,2 мкмоль/л)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (если это связано с метастазами в печень, более чем в пять раз превышает верхнюю границу нормы)
• Лечение другими исследуемыми препаратами или участие в другом клиническом интервенционном исследовании в течение последних четырех недель (последние две недели для пациентов с NC) или в течение пятикратного периода полувыведения предыдущего исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче, до начала терапии или сопутствующей терапии. с этим испытанием
• Системная противораковая терапия в течение четырех недель (последние две недели для пациентов с NC) или пятикратного периода полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче. Лучевая терапия, назначенная с лечебной целью или иная, чем паллиативная лучевая терапия, в течение последних четырех недель до начала терапии или одновременно с этим исследованием. Эти ограничения не распространяются на агонисты или антагонисты ЛГРГ, стероиды (назначаемые в стабильной дозе в течение последних четырех недель), используемые для паллиативных целей, бисфосфонаты и деносумаб, а также на паллиативную лучевую терапию (отмывка не требуется)

Для пациентов с ДВККЛ:

• Пациент имеет право на излечивающую спасательную терапию высокими дозами с последующей трансплантацией стволовых клеток.
• Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) или известное поражение ЦНС
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток
• Терапия высокими дозами с поддержкой стволовыми клетками менее чем за 3 месяца до визита 1
• АСТ или АЛТ > 2,5 x верхняя граница нормы (CTCAE класс 2 или выше)
• Общий билирубин >1,5 x верхняя граница нормы (степень 2 по CTCAE или выше)
• Абсолютное количество нейтрофилов <1,0 x 10^9/л (без поддержки фактора роста)
• Тромбоциты <100 x 10^9/л (без трансфузий)
• Серьезное сопутствующее заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке безопасности тестируемого препарата, например. симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная аритмия, требующая терапии, за исключением экстрасистол или незначительных нарушений проводимости
• Хроническая или продолжающаяся инфекция, требующая лечения на момент регистрации или в течение предыдущих двух недель, например. активное инфекционное заболевание или известная инфекция гепатита В/гепатита С, ВИЧ
• Системная анти-DLBCL терапия в течение последних двух недель или пятикратного периода полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче (разрешена паллиативная лучевая терапия и средства, используемые для паллиативных целей, например, стероиды и бисфосфонаты)
• Применяются дополнительные критерии исключения