BI 894999 Pierwsze badanie dotyczące określania dawki u ludzi w zaawansowanych nowotworach złośliwych

Kryteria przyjęcia:

Dla wszystkich pacjentów

• Wiek 18 lat lub więcej w momencie podpisania świadomej zgody.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia według oceny badacza
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej. Kobiety w wieku rozrodczym* muszą być gotowe i zdolne do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń zgodnie z ICH M3(R2), które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie. Lista metod antykoncepcji spełniających te kryteria znajduje się w ulotce dla pacjenta. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym stosujących pigułki antykoncepcyjne konieczna jest dodatkowa metoda mechaniczna ze względu na potencjalne działanie BI894999 indukujące CYP3A4. Pacjenci płci męskiej mający partnera w wieku rozrodczym muszą używać prezerwatyw i upewnić się, że ich partner stosuje wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń, jak opisano powyżej, podczas badania i przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu badania * Każda kobieta, u której wystąpiła pierwsza miesiączka i nie spełnia kryteriów „kobiet nieposiadających zdolności rozrodczych”, jak opisano poniżej.

Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako: kobiety po menopauzie (12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej) lub które zostały trwale wysterylizowane (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów).

- Pisemna świadoma zgoda zgodna z ICH-GCP i lokalnymi przepisami

Dla pacjentów z guzami litymi

• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego, nieoperacyjnego i/lub przerzutowego, złośliwego guza litego, u których leczenie konwencjonalne zakończyło się niepowodzeniem lub u których nie istnieje terapia o udowodnionej skuteczności, lub u których nie można zastosować standardowego leczenia
• Wiek ≥ pełnoletność obowiązująca w danym kraju w chwili podpisania świadomej zgody. W przypadku pacjentów NC w wieku 15 lat lub starszych w momencie podpisania świadomej zgody (w Niemczech i Korei Południowej mogą być uwzględnieni tylko prawnie pełnoletni pacjenci
• Grupa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) uzyskała wynik 0 lub 1 w czasie badania przesiewowego. W przypadku pacjentów z rakiem NUT dopuszczalna jest ocena 2
• Powrót toksyczności związanej z terapią po wcześniejszej chemioterapii, inhibitorach kinazy tyrozynowej, terapii hormonalnej, immunoterapii, przeciwciałach, szczepionkach lub radioterapii do stopnia CTCAE ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia, obwodowej neuropatii czuciowej stopnia 2)
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia według oceny badacza
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej. Kobiety w wieku rozrodczym* muszą być gotowe i zdolne do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń zgodnie z ICH M3(R2), które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie. Lista metod antykoncepcji spełniających te kryteria znajduje się w ulotce dla pacjenta. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym stosujących pigułki antykoncepcyjne konieczna jest dodatkowa metoda mechaniczna ze względu na potencjalne działanie BI894999 indukujące CYP3A4. Pacjenci płci męskiej mający partnera w wieku rozrodczym muszą stosować prezerwatywy i upewnić się, że ich partner stosuje wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń, jak opisano powyżej, podczas badania i przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Pisemna świadoma zgoda zgodna z ICH-GCP i lokalnymi przepisami. W przypadku nastoletnich pacjentów z NC w wieku od 15 lat do < ustawowego wieku dorosłego, pisemna zgoda pacjenta i pisemna świadoma zgoda rodziców (oboje lub jedno, zgodnie z przepisami krajowymi) lub opiekuna prawnego nastolatka

• Pisemna świadoma zgoda na biopsję guza w fazie eskalacji Ia

  • Opcjonalne dla tych pacjentów do czasu rozszerzenia kohorty MTD,
  • Opcjonalne dla pacjentów w rozszerzonej kohorcie MTD w tych samych punktach czasowych, jak opisano poniżej dla fazy ekspansji. W przypadku tych pacjentów z rozszerzenia kohorty MTD, jeśli mają dostępną zmianę do biopsji, zostanie im zaoferowana opcjonalna zgoda na biopsję guza
• Ponadto wszyscy pacjenci objęci fazą Ib rozszerzenia muszą:

• Zdiagnozowano jeden z czterech wybranych typów nowotworów:

  • drobnokomórkowy rak płuc (SCLC)
  • przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację (mCRPC)
  • rak jelita grubego (CRC)
  • Rak NUT (NC) (dla którego pochodzenie „linii środkowej” nie jest warunkiem wstępnym)

• Osoby, u których nie powiodło się konwencjonalne leczenie lub które nie kwalifikują się do standardowych terapii (zgodnie z kryterium 1), które w szczególności obejmują:

  • SCLC: terapia oparta na platynie (uprzednie leczenie topotekanem nie jest obowiązkowe)
  • mCRPC: środek hormonalny (abirateron, enzalutamid lub apalutamid) i taksan (docetaksel lub kabazytaksel)
  • CRC: fluoropirymidyna, oksaliplatyna i irynotekan, bewacyzumab u pacjentów kwalifikujących się do tego leczenia oraz receptor przeciwnaskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w RAS (wirus mięsaka szczurów) z przerzutami typu dzikiego.
• mają mierzalną chorobę (zmiany napromieniowane i zmiany użyte do biopsji nie kwalifikują się jako zmiany docelowe), zgodnie z RECIST 1.1 (R09-0262) (dla pacjentów NC dopuszczalna jest tylko choroba niemierzalna); lub zgodnie z PCWG3 (R17-3377) dla kohorty mCRPC (patrz punkt 5 kryteriów włączenia poniżej, specyficzny dla pacjentów z mCRPC)
• Mają postępującą chorobę w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zgodnie z RECIST 1.1 (R09-0262) lub zgodnie z PCWG3 (R17-3377) dla kohorty mCRPC (patrz punkt 5 kryteriów włączenia poniżej, specyficznych dla pacjentów z mCRPC). Pacjenci z NC nie muszą wykazywać progresji zgodnie z RECIST 1.1 (na przykład, jeśli są nowo zdiagnozowani).
• Mieć dostępną zmianę guza do biopsji (przed leczeniem i w stanie stacjonarnym podczas leczenia w cyklu 1, najlepiej z tej samej zmiany anatomicznej) (z wyjątkiem pacjentów z mCRPC, u których występują tylko przerzuty do kości lub pacjentów z terapeutycznym INR z powodu leczenia antagonistą witaminy K) lub nowy doustny antykoagulant. Biopsje są opcjonalne dla pacjentów NC
• Wyraź pisemną świadomą zgodę na wykonanie dwóch biopsji guza, jednej podczas badania przesiewowego i jednej po rozpoczęciu leczenia, między 8 a 11 dniem cyklu 1 (lub między 3 a 8 dniem, jeśli dzień biopsji w cyklu 1 musi zostać przesunięty zgodnie z wyjaśnieniem w sekcji 3.1) (w stosownych przypadkach)
• Ponadto wszyscy pacjenci w kohorcie ekspansji mCRPC fazy Ib muszą mieć:
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego
• Radiograficzne dowody raka gruczołu krokowego z przerzutami (stadium M1 lub D2). Przerzuty odległe możliwe do oceny za pomocą scyntygrafii kości, tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• PSA ≥ 5 ng/ml (jeśli nie ma mierzalnej choroby wg RECIST 1.1)
• Wcześniejsza kastracja chirurgiczna lub chemiczna ze stężeniem testosteronu w surowicy <50 ng/dl (<1,7 nmol/l) przez agonistę lub antagonistę hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), abirateron lub enzalutamid lub apalutamid. Jeżeli rzeczywistą metodą kastracji jest stosowanie agonisty lub antagonisty LHRH, pacjent musi wyrazić wolę dalszego stosowania agonisty lub antagonisty LHRH podczas leczenia zgodnego z protokołem.

• Postępująca choroba zdefiniowana jako co najmniej jedno z poniższych:

  • Postępująca, mierzalna choroba: przy użyciu konwencjonalnych kryteriów dotyczących guzów litych RECIST 1.1
  • Progresja scyntygrafii kości: co najmniej dwie nowe zmiany w scyntygrafii kości oraz rosnący poziom PSA, jak opisano w punkcie c poniżej
  • Rosnący poziom PSA: co najmniej dwa kolejne wzrosty wartości PSA powyżej wartości referencyjnej (PSA nr 1) mierzone w odstępie co najmniej 1 tygodnia. Trzeci PSA (PSA nr 3) musi być > niż PSA nr. 2; jeśli nie, czwarty PSA (PSA nr. 4) musi być > do PSA nr. 2

U pacjentów z DLBCL

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie DLBCL, u których nie powiodło się 2 lub więcej linii leczenia systemowego, w tym terapii anty-CD-20 i antracykliną, lub którzy nie kwalifikują się do standardowego leczenia, ale mają wskazania do leczenia według oceny badacza. Standardowe terapie mogą również obejmować między innymi terapię komórkami CAR-T, w zależności od terapii zatwierdzonych w kraju, w którym pacjent jest leczony
• Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2 w czasie badania przesiewowego
• Mierzalna choroba (zmiany napromieniowane nie kwalifikują się jako zmiany docelowe) zgodnie z RECIL 2017 na części tomografii komputerowej skanu FDG/PET-CT
• Powrót toksyczności związanej z terapią z poprzedniej terapii przeciwchłoniakowej do stopnia CTCAE <= 1 (z wyjątkiem łysienia, obwodowej neuropatii czuciowej stopnia 2)
• pisemna świadoma zgoda na biopsję guza (opcjonalnie)
• Obowiązują dalsze kryteria włączenia

Kryteria wyłączenia:

Dla wszystkich pacjentów:

• Niemożność połknięcia tabletek
• Dodatkowa inna poważna choroba, współistniejąca choroba nieonkologiczna (np. aktywna choroba zakaźna, w tym aktywne zakażenie wirusem SARS-CoV-2 potwierdzone testem PCR lub przebyte w ciągu ostatnich 6 tygodni lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B określone na podstawie dodatniego testu Hep B DNA, aktywne zakażenie wirusem C określone przez dodatni wynik testu Hep C RNA i zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (pozytywny wynik w ustalonym teście diagnostycznym HIV) lub utrzymująca się toksyczność wcześniejszej terapii uznana przez badacza za potencjalnie zagrażającą bezpieczeństwu pacjenta w tym badaniu
• Stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 1,5 mg/dl (>132 µmol/l, równoważnik jednostek SI)
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania
• Leczenie innymi badanymi lekami lub udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich czterech tygodni lub w ciągu pięciokrotnego okresu półtrwania poprzedniego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii lub jednocześnie z tym badaniem
• Pacjenci niezdolni do przestrzegania protokołu
• Pacjenci aktywnie nadużywający alkoholu lub narkotyków. Ponieważ zgodnie z protokołem nie jest wymagane badanie na obecność alkoholu ani narkotyków, ustalenie nadużycia leży w gestii badacza.

Dla pacjentów z guzami litymi:

• Dodatkowa inna poważna choroba, współistniejąca choroba nieonkologiczna (np. czynna choroba zakaźna lub znane przewlekłe zapalenie wątroby typu B/C i HIV) lub utrzymująca się toksyczność wcześniejszego leczenia uznanego przez badacza za potencjalnie zagrażające bezpieczeństwu pacjenta w tym badaniu
• Historia lub obecność nieprawidłowości sercowo-naczyniowych uznanych przez badacza za istotne klinicznie, takich jak niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji NYHA 3, niestabilna dusznica bolesna lub źle kontrolowana arytmia. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż 50% na początku badania
• Dowody kliniczne objawowej postępującej choroby mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych w ciągu ostatnich 28 dni przed rozpoczęciem leczenia BI 894999
• Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 1500/mm^3
• Liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm^3
• Bilirubina większa niż 1,5 mg/dl (>26 µmol/l, ekwiwalent jednostek SI) (z wyjątkiem znanego zespołu Gilberta, akceptowane w tym przypadku do 2 mg/dl lub do 34,2 µmol/l)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ponad 2,5 razy powyżej górnej granicy normy (jeśli dotyczy przerzutów do wątroby, ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy)
• Leczenie innymi badanymi lekami lub udział w innym klinicznym badaniu interwencyjnym w ciągu ostatnich czterech tygodni (ostatnie dwa tygodnie w przypadku pacjentów z rakiem piersi) lub w okresie pięciokrotności okresu półtrwania poprzedniego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii lub jednoczesne z tą rozprawą
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu czterech tygodni (ostatnie dwa tygodnie w przypadku pacjentów z NC) lub pięciokrotności okresu półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Radioterapia stosowana w celu wyleczenia lub radioterapia inna niż paliatywna w ciągu ostatnich czterech tygodni przed rozpoczęciem terapii lub jednocześnie z tym badaniem. Niniejsze ograniczenia nie dotyczą agonistów lub antagonistów LHRH, steroidów (podawanych w stałej dawce w ciągu ostatnich czterech tygodni) stosowanych w leczeniu paliatywnym, bisfosfonianów i denosumabu oraz paliatywnej radioterapii (nie wymaga wypłukiwania)

Dla pacjentów z DLBCL:

• Pacjent kwalifikuje się do leczniczej, ratunkowej terapii dużymi dawkami, a następnie do przeszczepu komórek macierzystych.
• Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub znane zajęcie OUN
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych
• Terapia wysokodawkowa ze wsparciem komórek macierzystych <3 miesiące przed wizytą 1
• AST lub ALT >2,5 x górna granica normy (stopień 2. lub wyższy wg CTCAE)
• Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica normy (stopień 2. lub wyższy wg CTCAE)
• Bezwzględna liczba neutrofili <1,0 x 10^9/L (bez wspomagania czynnikiem wzrostu)
• Płytki krwi <100 x 10^9/L (bez transfuzji)
• Znacząca współistniejąca choroba medyczna lub stan, który według oceny badacza zagrażałby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócałby ocenę bezpieczeństwa badanego leku, np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, arytmia serca wymagająca leczenia z wyjątkiem dodatkowych skurczów lub niewielkich zaburzeń przewodzenia
• Przewlekła lub trwająca infekcja wymagająca leczenia w momencie rejestracji lub w ciągu ostatnich dwóch tygodni, np. czynna choroba zakaźna lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B/C, HIV
• Ogólnoustrojowa terapia anty-DLBCL w ciągu ostatnich dwóch tygodni lub pięciokrotności okresu półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest krótszy (radioterapia paliatywna i środki stosowane w celach paliatywnych, np. steroidy i bisfosfoniany, są dozwolone)
• Obowiązują dalsze kryteria wykluczenia