BI 894999 Primero en estudio de búsqueda de dosis humana en neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

Para todos los pacientes

• Mayor de 18 años al momento de la firma del consentimiento informado.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas tras el inicio del tratamiento a juicio del investigador
• Pacientes masculinos o femeninos. Las mujeres en edad fértil* deben estar preparadas y ser capaces de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3(R2) que resulten en una baja tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. En la información del paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen con estos criterios. Para las mujeres en edad fértil que usan una píldora anticonceptiva, es necesario un método de barrera adicional debido al efecto potencial de inducción de CYP3A4 de BI894999. Los pacientes masculinos que tengan una pareja en edad fértil deben usar condones y asegurarse de que su pareja esté usando un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe anteriormente, durante el ensayo y durante al menos tres meses después de finalizar el ensayo * Cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y no cumple con los criterios de "mujeres que no están en edad fértil" como se describe a continuación.

Las mujeres que no están en edad fértil se definen como: mujeres posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) o esterilizadas permanentemente (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral).

- Consentimiento informado por escrito consistente con ICH-GCP y la legislación local

Para pacientes con tumores sólidos

• Pacientes con un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor sólido maligno avanzado no resecable y/o metastásico, que han fallado al tratamiento convencional o para quienes no existe una terapia de eficacia comprobada, o que no son susceptibles a las terapias estándar
• Edad ≥ edad legal para ser mayor de edad para el país dado al momento de la firma del consentimiento informado. Para pacientes de NC, de 15 años o más en el momento de la firma del consentimiento informado (en Alemania y Corea del Sur, solo se pueden incluir pacientes legalmente adultos)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) puntuación de rendimiento de 0 o 1 en el momento de la selección. Se permite una puntuación de 2 para pacientes con carcinoma NUT
• Recuperación de toxicidades relacionadas con la terapia de quimioterapia previa, inhibidores de la tirosina quinasa, terapia hormonal, inmunoterapia, anticuerpos, terapia con vacunas o radioterapia para CTCAE ≤ grado 1 (con la excepción de alopecia, neuropatía sensorial periférica de grado 2)
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas tras el inicio del tratamiento a juicio del investigador
• Pacientes masculinos o femeninos. Las mujeres en edad fértil* deben estar preparadas y ser capaces de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3(R2) que resulten en una baja tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. En la información del paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen con estos criterios. Para las mujeres en edad fértil que usan una píldora anticonceptiva, es necesario un método de barrera adicional debido al efecto potencial de inducción de CYP3A4 de BI894999. Los pacientes varones que tengan una pareja en edad fértil deben usar condones y asegurarse de que su pareja esté usando un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe anteriormente, durante el ensayo y durante al menos tres meses después de finalizar el tratamiento del ensayo.
• Consentimiento informado por escrito consistente con ICH-GCP y la legislación local. Para pacientes adolescentes con NC de 15 años a < edad adulta legal, asentimiento por escrito del paciente y consentimiento informado por escrito de los padres (ambos o uno según la regulación nacional) o tutor legal del adolescente

• Consentimiento informado por escrito para biopsias tumorales en la fase de escalada Ia

  • Opcional para aquellos pacientes hasta la extensión de la cohorte MTD,
  • Opcional para los pacientes en la extensión de la cohorte MTD en los mismos puntos de tiempo como se describe a continuación para la fase de expansión. Para estos pacientes en la extensión de la cohorte MTD, si tienen una lesión accesible para biopsia, se les ofrecerá consentimiento opcional para biopsias tumorales.
• Además, todos los pacientes incluidos en la Fase Ib de expansión deberán:

• Haber sido diagnosticado con uno de los cuatro tipos de tumores seleccionados:

  • cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)
  • cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC)
  • cáncer colorrectal (CCR)
  • Carcinoma NUT (NC) (para el cual el origen de la "línea media" no es un requisito previo)

• Han fallado los tratamientos convencionales o que no son susceptibles a las terapias estándar (según el criterio 1) que incluyen específicamente para:

  • SCLC: una terapia basada en platino (el tratamiento previo con topotecan no es obligatorio)
  • mCRPC: un agente hormonal (abiraterona, enzalutamida o apalutamida) y un taxano (docetaxel o cabazitaxel)
  • CCR: fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, bevacizumab para pacientes elegibles para este tratamiento y un receptor del factor de crecimiento antiepidérmico (EGFR) en CCR metastásico de tipo salvaje RAS (Rat Sarcoma Virus).
• Tener una enfermedad medible (las lesiones irradiadas y las lesiones utilizadas para la biopsia no califican como lesiones diana), de acuerdo con RECIST 1.1 (R09-0262) (para pacientes con NC, solo se acepta la enfermedad no medible); o según PCWG3 (R17-3377) para la cohorte mCRPC (consulte el punto 5 de los criterios de inclusión a continuación, específicos para pacientes con mCRPC)
• Tener enfermedad progresiva en los últimos 6 meses, según RECIST 1.1 (R09-0262) o según PCWG3 (R17-3377) para la cohorte de mCRPC (consulte el punto 5 de los criterios de inclusión a continuación, específicos para pacientes con mCRPC). Los pacientes con NC no necesitan mostrar progresión según RECIST 1.1 (por ejemplo, si son recién diagnosticados).
• Tener una lesión tumoral accesible para biopsias (antes y en estado estacionario bajo tratamiento en el Ciclo 1, idealmente de la misma lesión anatómica) (excepto para pacientes con CPRCm que solo tienen metástasis óseas o para pacientes con INR terapéutico debido al tratamiento con un antagonista de la vitamina K o un nuevo anticoagulante oral. Las biopsias son opcionales para los pacientes de NC
• Dar consentimiento informado por escrito para dos biopsias del tumor, una en la selección y otra después del inicio del tratamiento, entre el día 8 y el día 11 del ciclo 1 (o entre el día 3 y el día 8 si es necesario cambiar el día de la biopsia en el ciclo 1 como se explicó en la Sección 3.1) (cuando corresponda)
• Además, todos los pacientes de la cohorte de expansión de CPRCm de Fase Ib deben tener:
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente
• Evidencia radiográfica de cáncer de próstata metastásico (etapa M1 o D2). Metástasis a distancia evaluables mediante gammagrafía ósea, tomografía computarizada o resonancia magnética dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• PSA ≥ 5 ng/mL (si no hay enfermedad medible por RECIST 1.1)
• Castración quirúrgica o química previa con testosterona sérica de <50 ng/dL (< 1,7 nmol/L) por agonista o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), o por abiraterona o por enzalutamida o apalutamida. Si el método real de castración es un agonista o antagonista de LHRH, el paciente debe estar dispuesto a continuar usando el agonista o antagonista de LHRH durante el tratamiento del protocolo.

• Enfermedad progresiva definida como al menos uno de los siguientes:

  • Enfermedad medible progresiva: utilizando criterios convencionales de tumor sólido RECIST 1.1
  • Progresión de la gammagrafía ósea: al menos dos nuevas lesiones en la gammagrafía ósea más un aumento del PSA como se describe en el punto c a continuación
  • Nivel de PSA en aumento: al menos dos valores de PSA en aumento consecutivos por encima de un valor de referencia (PSA n.º 1) tomados con al menos 1 semana de diferencia. Se requiere que un tercer PSA (PSA no. 3) sea > que el PSA no. 2; si no, un cuarto PSA (PSA no. 4) se requiere que sea > a PSA no. 2

En pacientes con LDCBG

• Pacientes con DLBCL confirmado histológicamente que han fracasado en 2 o más líneas de terapia sistémica, incluida una terapia anti-CD-20 y una antraciclina, o que no son susceptibles a las terapias estándar pero tienen una indicación de terapia según el criterio del investigador. Las terapias estándar también pueden incluir, entre otras, la terapia con células CAR-T, según las terapias aprobadas en el país donde se trata al paciente.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2 en el momento de la selección
• Enfermedad medible (las lesiones radiadas no califican como lesiones diana) según RECIL 2017 en la tomografía computarizada parte de la tomografía FDG/PET-CT
• Recuperación de las toxicidades relacionadas con la terapia de la terapia antilinfoma anterior a CTCAE <= grado 1 (con la excepción de alopecia, neuropatía sensorial periférica de grado 2)
• consentimiento informado por escrito para biopsias de tumores (opcional)
• Se aplican otros criterios de inclusión

Criterio de exclusión:

Para todos los pacientes:

• Incapacidad para tragar tabletas
• Otra enfermedad grave adicional, enfermedad no oncológica concomitante (p. enfermedad infecciosa activa, incluida una infección activa con SARS-CoV-2 confirmada por una prueba de PCR o tuvo una en las 6 semanas anteriores o infección activa por hepatitis (Hep) B según lo definido por una prueba de ADN de Hep B positiva, infección activa por Hep C según lo definido por Prueba de ARN de hepatitis C positiva e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (resultado positivo en un ensayo de diagnóstico de VIH establecido), o toxicidad en curso de terapias anteriores consideradas por el investigador que potencialmente comprometen la seguridad del paciente en este ensayo
• Creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL (>132 µmol/L, unidad SI equivalente)
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo
• Tratamiento con otros medicamentos en investigación o participación en otro ensayo clínico de intervención en las últimas cuatro semanas o dentro de cinco veces la vida media del fármaco en investigación anterior, lo que sea más corto, antes del inicio de la terapia o concomitante con este ensayo
• Pacientes que no pueden cumplir con el protocolo
• Pacientes que abusan activamente del alcohol o las drogas. Dado que no se requieren pruebas de alcohol o drogas por protocolo, queda a discreción del investigador determinar el abuso.

Para pacientes con tumores sólidos:

• Otra enfermedad grave adicional, enfermedad no oncológica concomitante (p. enfermedad infecciosa activa o infección crónica conocida de hepatitis B/hepatitis C y VIH), o toxicidad en curso de terapias previas consideradas por el investigador que potencialmente comprometen la seguridad del paciente en este ensayo
• Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares consideradas clínicamente relevantes por el investigador, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva clasificación NYHA de 3, angina inestable o arritmia mal controlada. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50 % al inicio
• Evidencia clínica de enfermedad cerebral o leptomeníngea progresiva sintomática durante los últimos 28 días antes del inicio del tratamiento con BI 894999
• Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas inferior a 100 000/mm^3
• Bilirrubina superior a 1,5 mg/dL (>26 µmol/L, unidad SI equivalente) (excepto el conocido síndrome de Gilbert, aceptado hasta 2 mg/dL o hasta 34,2 µmol/L en este caso)
• Aspartato amino transferasa (AST) y/o alanina amino transferasa (ALT) más de 2,5 veces el límite superior normal (si está relacionado con metástasis hepáticas, más de cinco veces el límite superior normal)
• Tratamiento con otros medicamentos en investigación o participación en otro ensayo clínico de intervención dentro de las últimas cuatro semanas (últimas dos semanas para pacientes con NC) o dentro de cinco veces la vida media del fármaco en investigación anterior, lo que sea más corto, antes del inicio de la terapia o tratamiento concomitante. con este juicio
• Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las cuatro semanas (últimas dos semanas para pacientes con NC) o cinco veces la vida media del medicamento, lo que sea más corto. Radioterapia administrada con intención curativa o que no sea radioterapia paliativa en las últimas cuatro semanas antes del inicio de la terapia o de forma concomitante con este ensayo. Estas restricciones no se aplican a los agonistas o antagonistas de la LHRH, los esteroides (administrados en una dosis estable en las últimas cuatro semanas) usados ​​con intención paliativa, los bisfosfonatos y el denosumab ni a la radioterapia paliativa (no se requiere lavado)

Para pacientes con DLBCL:

• El paciente es elegible para una terapia de rescate de alta dosis curativa seguida de un trasplante de células madre.
• Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) o afectación conocida del SNC
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o células madre
• Terapia de dosis alta con apoyo de células madre <3 meses antes de la visita 1
• AST o ALT >2,5 veces el límite superior de lo normal (CTCAE grado 2 o superior)
• Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior de lo normal (CTCAE grado 2 o superior)
• Recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 10^9/L (sin soporte de factor de crecimiento)
• Plaquetas <100 x 10^9/L (sin transfusiones)
• Enfermedad o condición médica concurrente significativa que, según el juicio del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad del fármaco de prueba, p. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, arritmia cardíaca que requiere tratamiento con la excepción de extrasístoles o anomalías menores de la conducción
• Infección crónica o en curso que requiere tratamiento en el momento de la inscripción o en las dos semanas anteriores, p. enfermedad infecciosa activa o infección conocida de hepatitis B/hepatitis C, VIH
• Terapia sistémica anti-DLBCL en las últimas dos semanas o cinco veces la vida media del fármaco, lo que sea más corto (se permiten la radioterapia paliativa y los agentes utilizados con fines paliativos, por ejemplo, esteroides y bisfosfonatos)
• Se aplican otros criterios de exclusión