BI 894999 Erste Studie zur Ermittlung der menschlichen Dosis bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

Für alle Patienten

• Alter 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes
• Männliche oder weibliche Patienten. Frauen im gebärfähigen Alter* müssen bereit und in der Lage sein, hochwirksame Verhütungsmethoden gemäß ICH M3(R2) anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen. Eine Liste von Verhütungsmethoden, die diese Kriterien erfüllen, finden Sie in der Patienteninformation. Für Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Antibabypille anwenden, ist aufgrund der potenziellen CYP3A4-induzierenden Wirkung von BI894999 eine zusätzliche Barrieremethode erforderlich. Männliche Patienten mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und mindestens drei Monate nach Ende der Studie Kondome verwenden und sicherstellen, dass ihre Partnerin eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung wie oben beschrieben anwendet * Jede Frau, die Menarche erlebt hat und erfüllt nicht die unten beschriebenen Kriterien für "Frauen im gebärfähigen Alter".

Frauen ohne gebärfähiges Alter sind definiert als: Frauen, die postmenopausal sind (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) oder die dauerhaft sterilisiert sind (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).

- Schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP und lokaler Gesetzgebung

Für Patienten mit soliden Tumoren

• Patienten mit einer histologisch oder zytologisch bestätigten Diagnose eines fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten, bösartigen soliden Tumors, bei denen eine konventionelle Behandlung fehlgeschlagen ist oder für die keine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit existiert oder die für Standardtherapien nicht geeignet sind
• Alter ≥ gesetzliches Mindestalter für das jeweilige Land zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Für NC-Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 15 Jahre alt sind (in Deutschland und Südkorea dürfen nur volljährige Patienten aufgenommen werden
• Leistungspunktzahl 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) zum Zeitpunkt des Screenings. Für NUT-Karzinompatienten ist eine Punktzahl von 2 zulässig
• Erholung von therapiebedingten Toxizitäten durch vorherige Chemotherapie, Tyrosinkinasehemmer, Hormontherapie, Immuntherapie, Antikörper, Impftherapie oder Strahlentherapie bis CTCAE ≤ Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie, peripherer sensorischer Neuropathie Grad 2)
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes
• Männliche oder weibliche Patienten. Frauen im gebärfähigen Alter* müssen bereit und in der Lage sein, hochwirksame Verhütungsmethoden gemäß ICH M3(R2) anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen. Eine Liste von Verhütungsmethoden, die diese Kriterien erfüllen, finden Sie in der Patienteninformation. Für Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Antibabypille anwenden, ist aufgrund der potenziellen CYP3A4-induzierenden Wirkung von BI894999 eine zusätzliche Barrieremethode erforderlich. Männliche Patienten mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und für mindestens drei Monate nach Ende der Studienbehandlung Kondome verwenden und sicherstellen, dass ihr Partner eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung wie oben beschrieben anwendet
• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP und lokaler Gesetzgebung. Für jugendliche NC-Patienten im Alter von 15 Jahren bis < Volljährigkeit, schriftliche Zustimmung des Patienten und schriftliche Einverständniserklärung der Eltern (beide oder eines gemäß nationaler Vorschriften) oder Erziehungsberechtigten des Jugendlichen

• Schriftliche Einverständniserklärung für Tumorbiopsien in der Eskalationsphase Ia

  • Optional für diese Patienten bis zur Verlängerung der MTD-Kohorte,
  • Optional für die Patienten in der Erweiterung der MTD-Kohorte zu denselben Zeitpunkten wie unten für die Erweiterungsphase beschrieben. Für diese Patienten in der Verlängerung der MTD-Kohorte wird ihnen, wenn sie eine zugängliche Läsion für eine Biopsie haben, eine optionale Zustimmung zu Tumorbiopsien angeboten
• Darüber hinaus müssen alle Patienten, die in die Expansionsphase Ib aufgenommen werden:

• bei denen einer der vier ausgewählten Tumortypen diagnostiziert wurde:

  • kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC)
  • metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC)
  • Darmkrebs (CRC)
  • NUT-Karzinom (NC) (für das der „Mittellinien“-Ursprung keine Voraussetzung ist)

• Herkömmliche Behandlungen versagt haben oder für Standardtherapien (gemäß Kriterium 1) nicht geeignet sind, die insbesondere Folgendes umfassen:

  • SCLC: eine platinbasierte Therapie (eine vorherige Behandlung mit Topotecan ist nicht zwingend erforderlich)
  • mCRPC: ein Hormonmittel (Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid) und ein Taxan (Docetaxel oder Cabazitaxel)
  • CRC: Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan, Bevacizumab für Patienten, die für diese Behandlung geeignet sind, und ein antiepidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bei metastasierendem CRC vom RAS (Ratten-Sarkom-Virus)-Wildtyp.
• eine messbare Erkrankung haben (bestrahlte Läsionen und Läsionen, die für eine Biopsie verwendet wurden, qualifizieren sich nicht als Zielläsionen), gemäß RECIST 1.1 (R09-0262) (für NC-Patienten ist nur eine nicht messbare Erkrankung akzeptabel); oder gemäß PCWG3 (R17-3377) für die mCRPC-Kohorte (siehe Punkt 5 der Einschlusskriterien unten, spezifisch für mCRPC-Patienten)
• Progressive Erkrankung innerhalb der letzten 6 Monate gemäß RECIST 1.1 (R09-0262) oder gemäß PCWG3 (R17-3377) für die mCRPC-Kohorte (siehe Punkt 5 der Einschlusskriterien unten, spezifisch für mCRPC-Patienten). NC-Patienten müssen keine Progression gemäß RECIST 1.1 aufweisen (z. B. bei Neudiagnose).
• Eine für Biopsien zugängliche Tumorläsion haben (vor und im Steady-State unter der Behandlung in Zyklus 1, idealerweise aus derselben anatomischen Läsion) (außer bei mCRPC-Patienten mit nur Knochenmetastasen oder bei Patienten mit therapeutischer INR aufgrund der Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten). oder ein neuartiges orales Antikoagulans. Biopsien sind für NC-Patienten optional
• Erteilen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung für zwei Tumorbiopsien, eine beim Screening und eine nach Beginn der Behandlung, zwischen Tag 8 und Tag 11 von Zyklus 1 (oder zwischen Tag 3 und Tag 8, wenn der Tag der Biopsie in Zyklus 1 wie erläutert verschoben werden muss in Abschnitt 3.1) (falls zutreffend)
• Darüber hinaus müssen alle Patienten in der mCRPC-Expansionskohorte der Phase Ib Folgendes haben:
• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
• Röntgennachweis von metastasiertem Prostatakrebs (Stadium M1 oder D2). Fernmetastasen auswertbar durch Knochenscan, CT-Scan oder MRT innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• PSA ≥ 5 ng/mL (wenn keine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1)
• Vorherige chirurgische oder chemische Kastration mit einem Serum-Testosteron von < 50 ng/dl (< 1,7 nmol/l) durch Agonisten oder Antagonisten des Luteinisierungshormon-Releasing-Level-Hormons (LHRH) oder durch Abirateron oder durch Enzalutamid oder Apalutamid. Wenn die eigentliche Kastrationsmethode ein LHRH-Agonist oder -Antagonist ist, muss der Patient bereit sein, die Anwendung des LHRH-Agonisten oder -Antagonisten während der Protokollbehandlung fortzusetzen.

• Fortschreitende Krankheit, definiert als mindestens eine der folgenden:

  • Progressive messbare Erkrankung: unter Verwendung herkömmlicher solider Tumorkriterien RECIST 1.1
  • Progression des Knochenscans: Mindestens zwei neue Läsionen im Knochenscan plus ein ansteigender PSA-Wert, wie in Punkt c unten beschrieben
  • Ansteigender PSA-Wert: mindestens zwei aufeinanderfolgende steigende PSA-Werte über einem Referenzwert (PSA-Nr. 1) im Abstand von mindestens 1 Woche. Ein dritter PSA (PSA Nr. 3) muss > als PSA Nr. sein. 2; wenn nicht, ein vierter PSA (PSA Nr. 4) muss > PSA-Nr. 2

Bei Patienten mit DLBCL

• Patienten mit histologisch bestätigtem DLBCL, bei denen 2 oder mehr systemische Therapielinien, einschließlich einer Anti-CD-20-Therapie und eines Anthrazyklins, fehlgeschlagen sind oder die für Standardtherapien nicht geeignet sind, aber nach Einschätzung des Prüfarztes eine Indikation für eine Therapie haben. Standardtherapien können je nach zugelassenen Therapien in dem Land, in dem der Patient behandelt wird, auch eine CAR-T-Zelltherapie umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 zum Zeitpunkt des Screenings
• Messbare Erkrankung (bestrahlte Läsionen gelten nicht als Zielläsionen) gemäß RECIL 2017 auf dem CT-Scan-Teil des FDG/PET-CT-Scans
• Erholung von therapiebedingten Toxizitäten aus vorangegangener Anti-Lymphom-Therapie auf CTCAE <= Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie, peripherer sensorischer Neuropathie Grad 2)
• schriftliche Einverständniserklärung für Tumorbiopsien (optional)
• Es gelten weitere Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien:

Für alle Patienten:

• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Zusätzliche andere schwere Erkrankung, begleitende nicht-onkologische Erkrankung (z. aktive Infektionskrankheit einschließlich einer aktiven Infektion mit SARS-CoV-2, bestätigt durch einen PCR-Test oder hatte in den letzten 6 Wochen eine oder aktive Hepatitis (Hep) B-Infektion gemäß Definition durch positiven Hep-B-DNA-Test, aktive Hep-C-Infektion gemäß Definition durch positiver Hep-C-RNA-Test und Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (positives Ergebnis in einem etablierten HIV-Diagnosetest) oder anhaltende Toxizität durch frühere Therapien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten in dieser Studie potenziell gefährden
• Serum-Kreatinin größer als 1,5 mg/dL (>132 µmol/L, Äquivalent der SI-Einheit)
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
• Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen klinischen Interventionsstudie innerhalb der letzten vier Wochen oder innerhalb der fünffachen Halbwertszeit des vorherigen Prüfpräparats, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, vor Beginn der Therapie oder gleichzeitig mit dieser Studie
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten können
• Patienten, die aktiv Alkohol oder Drogen missbrauchen. Da laut Protokoll keine Alkohol- oder Drogentests erforderlich sind, liegt es im Ermessen des Ermittlers, Missbrauch festzustellen.

Für Patienten mit soliden Tumoren:

• Zusätzliche andere schwere Erkrankung, begleitende nicht-onkologische Erkrankung (z. aktive Infektionskrankheit oder bekannte chronische Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Infektion und HIV) oder anhaltende Toxizität durch frühere Therapien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten in dieser Studie beeinträchtigen könnten
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von kardiovaskulären Anomalien, die vom Prüfarzt als klinisch relevant erachtet werden, wie unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Klassifikation 3, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als 50 % zu Studienbeginn
• Klinischer Nachweis einer symptomatisch fortschreitenden Erkrankung des Gehirns oder der Leptomeninge in den letzten 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit BI 894999
• Absolute Neutrophilenzahl unter 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl weniger als 100.000/mm^3
• Bilirubin größer als 1,5 mg/dL (>26 µmol/L, Äquivalent der SI-Einheit) (außer bekanntes Gilbert-Syndrom, akzeptiert bis zu 2 mg/dL oder bis zu 34,2 µmol/L in diesem Fall)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (bei Zusammenhang mit Lebermetastasen größer als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts)
• Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen klinischen Interventionsstudie innerhalb der letzten vier Wochen (letzte zwei Wochen bei NC-Patienten) oder innerhalb der fünffachen Halbwertszeit des vorherigen Prüfpräparats, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Therapie oder gleichzeitig mit diesem Versuch
• Systemische Krebstherapie innerhalb von vier Wochen (in den letzten zwei Wochen bei NC-Patienten) oder fünfmal der Halbwertszeit des Medikaments, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Strahlentherapie aus kurativer Absicht oder andere als palliative Strahlentherapie innerhalb der letzten vier Wochen vor Beginn der Therapie oder gleichzeitig mit dieser Studie. Diese Einschränkungen gelten nicht für LHRH-Agonisten oder -Antagonisten, Steroide (in den letzten vier Wochen in einer stabilen Dosis gegeben) zur Palliativbehandlung, Bisphosphonate und Denosumab sowie für palliative Strahlentherapie (kein Auswaschen erforderlich).

Für Patienten mit DLBCL:

• Der Patient ist für eine kurative Salvage-Hochdosistherapie mit anschließender Stammzelltransplantation geeignet.
• Primäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder bekannte ZNS-Beteiligung
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Stammzelltransplantation
• Hochdosistherapie mit Stammzellunterstützung <3 Monate vor Besuch 1
• AST oder ALT > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (CTCAE-Grad 2 oder höher)
• Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (CTCAE-Grad 2 oder höher)
• Absolute Neutrophilenzahl <1,0 x 10^9/L (ohne Wachstumsfaktorunterstützung)
• Blutplättchen <100 x 10^9/L (ohne Transfusionen)
• Signifikante gleichzeitige medizinische Erkrankung oder Zustand, die nach Einschätzung des Prüfers entweder die Patientensicherheit gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Testarzneimittels beeinträchtigen würden, z. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, therapiebedürftige Herzrhythmusstörungen mit Ausnahme von Extrasystolen oder geringfügigen Überleitungsstörungen
• Chronische oder andauernde behandlungsbedürftige Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung oder innerhalb der letzten zwei Wochen, z. aktive Infektionskrankheit oder bekannte Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Infektion, HIV
• Systemische Anti-DLBCL-Therapie innerhalb der letzten zwei Wochen oder der fünffachen Halbwertszeit des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist (palliative Strahlentherapie und Mittel, die aus palliativen Gründen verwendet werden, z. B. Steroide und Bisphosphonate, sind zulässig)
• Es gelten weitere Ausschlusskriterien