BI 894999 Première étude de recherche de dose humaine dans les tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

Pour tous les malades

• Avoir 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines après le début du traitement selon le jugement de l'investigateur
• Patients masculins ou féminins. Les femmes en âge de procréer* doivent être prêtes et capables d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces selon l'ICH M3(R2) qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Une liste des méthodes de contraception répondant à ces critères est fournie dans la notice patient. Pour les femmes en âge de procréer utilisant une pilule contraceptive, une méthode de barrière supplémentaire est nécessaire en raison de l'effet inducteur potentiel du CYP3A4 du BI894999. Les patients de sexe masculin ayant un partenaire en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception très efficace comme décrit ci-dessus, pendant l'essai et pendant au moins trois mois après la fin de l'essai * Toute femme qui a eu ses premières règles et ne répond pas aux critères de "femmes non en âge de procréer" tels que décrits ci-dessous.

Les femmes non en âge de procréer sont définies comme : les femmes ménopausées (12 mois sans règles sans autre cause médicale) ou qui sont stérilisées de façon permanente (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale).

- Consentement éclairé écrit conforme à ICH-GCP et à la législation locale

Pour les patients atteints de tumeurs solides

• Patients avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur solide maligne avancée non résécable et/ou métastatique, qui ont échoué au traitement conventionnel ou pour lesquels il n'existe aucun traitement d'efficacité prouvée, ou qui ne sont pas éligibles aux traitements standards
• Âge ≥ âge légal pour être majeur pour le pays donné au moment de la signature du consentement éclairé. Pour les patients NC, âgés de 15 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé (en Allemagne et en Corée du Sud, seuls les patients légalement adultes peuvent être inclus
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) score de performance 0 ou 1 au moment du dépistage. Un score de 2 est autorisé pour les patients atteints de carcinome NUT
• Récupération des toxicités liées au traitement d'une chimiothérapie antérieure, d'inhibiteurs de la tyrosine kinase, d'une hormonothérapie, d'une immunothérapie, d'anticorps, d'une thérapie vaccinale ou d'une radiothérapie jusqu'au CTCAE ≤ grade 1 (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie sensorielle périphérique de grade 2)
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines après le début du traitement selon le jugement de l'investigateur
• Patients masculins ou féminins. Les femmes en âge de procréer* doivent être prêtes et capables d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces selon l'ICH M3(R2) qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Une liste des méthodes de contraception répondant à ces critères est fournie dans la notice patient. Pour les femmes en âge de procréer utilisant une pilule contraceptive, une méthode de barrière supplémentaire est nécessaire en raison de l'effet inducteur potentiel du CYP3A4 du BI894999. Les patients de sexe masculin ayant un partenaire en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception hautement efficace comme décrit ci-dessus, pendant l'essai et pendant au moins trois mois après la fin du traitement d'essai
• Consentement éclairé écrit conforme à ICH-GCP et à la législation locale. Pour les patients adolescents atteints de NC âgés de 15 ans à < l'âge légal de la majorité, consentement écrit du patient et consentement éclairé écrit des parents (les deux ou un selon la réglementation nationale) ou du tuteur légal de l'adolescent

• Consentement éclairé écrit pour les biopsies tumorales en phase d'escalade Ia

  • Facultatif pour ces patients jusqu'à l'extension de la cohorte MTD,
  • Facultatif pour les patients de l'extension de la cohorte MTD aux mêmes moments que ceux décrits ci-dessous pour la phase d'expansion. Pour ces patients de l'extension de la cohorte MTD, s'ils ont une lésion accessible à la biopsie, il leur sera proposé un consentement facultatif pour les biopsies tumorales
• De plus, tous les patients inclus dans la Phase Ib d'expansion doivent :

• Ont été diagnostiqués avec l'un des quatre types de tumeurs sélectionnés :

  • cancer du poumon à petites cellules (SCLC)
  • cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)
  • cancer colorectal (CCR)
  • Carcinome NUT (NC) (pour lequel l'origine "médiane" n'est pas un prérequis)

• Ont échoué les traitements conventionnels ou qui ne se prêtent pas aux thérapies standard (selon le critère 1) qui incluent spécifiquement pour :

  • SCLC : une thérapie à base de platine (un traitement antérieur par topotécan n'est pas obligatoire)
  • mCRPC : un agent hormonal (abiratérone, enzalutamide ou apalutamide) et un taxane (docétaxel ou cabazitaxel)
  • CCR : fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan, bevacizumab pour les patients éligibles à ce traitement et un anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans le CCR métastatique de type sauvage RAS (Rat Sarcoma Virus).
• Avoir une maladie mesurable (les lésions irradiées et les lésions utilisées pour la biopsie ne sont pas considérées comme des lésions cibles), selon RECIST 1.1 (R09-0262) (pour les patients atteints de NC, seule une maladie non mesurable est acceptable ); ou selon PCWG3 (R17-3377) pour la cohorte mCRPC (voir point 5 des critères d'inclusion ci-dessous, spécifiques aux patients mCRPC)
• Avoir une maladie évolutive au cours des 6 derniers mois, selon RECIST 1.1 (R09-0262) ou selon PCWG3 (R17-3377) pour la cohorte mCRPC (voir point 5 des critères d'inclusion ci-dessous, spécifiques aux patients mCRPC). Les patients NC n'ont pas besoin de montrer la progression selon RECIST 1.1 (par exemple, s'ils sont nouvellement diagnostiqués).
• Avoir une lésion tumorale accessible aux biopsies (avant et à l'état d'équilibre sous traitement au Cycle 1, idéalement de la même lésion anatomique) (sauf pour les patients mCRPC ayant uniquement des métastases osseuses ou pour les patients avec INR thérapeutique du fait d'un traitement par anti-vitamine K ou un nouvel anticoagulant oral. Les biopsies sont facultatives pour les patients atteints de NC
• Donner un consentement éclairé écrit pour deux biopsies tumorales, une lors du dépistage et une après le début du traitement, entre le jour 8 et le jour 11 du cycle 1 (ou entre le jour 3 et le jour 8 si le jour de la biopsie du cycle 1 doit être déplacé comme expliqué à la section 3.1) (le cas échéant)
• De plus, tous les patients de la cohorte d'expansion du mCRPC de phase Ib doivent avoir :
• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Preuve radiographique d'un cancer de la prostate métastatique (stade M1 ou D2). Métastases à distance évaluables par scintigraphie osseuse, tomodensitométrie ou IRM dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• PSA ≥ 5 ng/mL (si pas de maladie mesurable selon RECIST 1.1)
• Castration chirurgicale ou chimique antérieure avec une testostérone sérique < 50 ng/dL (< 1,7 nmol/L) par agoniste ou antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), ou par l'abiratérone ou par l'enzalutamide ou l'apalutamide. Si la méthode réelle de castration est un agoniste ou un antagoniste de la LHRH, le patient doit être prêt à continuer à utiliser l'agoniste ou l'antagoniste de la LHRH pendant le protocole de traitement.

• Maladie évolutive définie comme au moins l'un des éléments suivants :

  • Maladie évolutive mesurable : selon les critères conventionnels des tumeurs solides RECIST 1.1
  • Progression de la scintigraphie osseuse : au moins deux nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse plus un PSA en hausse comme décrit au point c ci-dessous
  • Niveau de PSA croissant : au moins deux valeurs de PSA croissantes consécutives au-dessus d'une valeur de référence (PSA n°1) prises à au moins 1 semaine d'intervalle. Un troisième PSA (PSA n° 3) doit être > au PSA no. 2 ; sinon, un quatrième PSA (PSA no. 4) doit être > au PSA no. 2

Chez les patients atteints de DLBCL

• Patients atteints de DLBCL histologiquement confirmé qui ont échoué à 2 ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris un traitement anti-CD-20 et une anthracycline ou qui ne se prêtent pas aux traitements standard mais qui ont une indication de traitement selon le jugement de l'investigateur. Les thérapies standard peuvent également inclure, mais sans s'y limiter, la thérapie par cellules CAR-T, en fonction des thérapies approuvées dans le pays où le patient est traité
• Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2 au moment du dépistage
• Maladie mesurable (les lésions irradiées ne sont pas considérées comme des lésions cibles) selon RECIL 2017 sur la partie scanner du scanner FDG/PET-CT
• Récupération des toxicités liées au traitement d'un traitement anti-lymphome antérieur à CTCAE <= grade 1 (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie sensorielle périphérique de grade 2)
• consentement éclairé écrit pour les biopsies tumorales (facultatif)
• D'autres critères d'inclusion s'appliquent

Critère d'exclusion:

Pour tous les patients :

• Incapacité à avaler des comprimés
• Autre autre maladie grave, maladie concomitante non oncologique (par ex. maladie infectieuse active, y compris une infection active par le SRAS-CoV-2 confirmée par un test PCR ou en a eu une au cours des 6 semaines précédentes ou une infection active par l'hépatite (Hep) B telle que définie par un test ADN Hep B positif, une infection active par l'Hep C telle que définie par test d'ARN de l'hépatite C positif et infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (résultat positif dans un test de diagnostic du VIH établi), ou toxicité continue de traitements antérieurs considérés par l'investigateur comme pouvant potentiellement compromettre la sécurité du patient dans cet essai
• Créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dL (>132 µmol/L, équivalent d'unité SI)
• Femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai
• Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux ou participation à un autre essai clinique interventionnel au cours des quatre dernières semaines ou dans les cinq fois la demi-vie du médicament expérimental précédent, selon la plus courte, avant le début du traitement ou en concomitance avec cet essai
• Patients incapables de respecter le protocole
• Les patients qui abusent activement de l'alcool ou de la drogue. Étant donné qu'aucun test d'alcool ou de drogue n'est requis par protocole, il est à la discrétion de l'enquêteur de déterminer l'abus.

Pour les patients atteints de tumeurs solides :

• Autre autre maladie grave, maladie concomitante non oncologique (par ex. maladie infectieuse active ou infection chronique connue par l'hépatite B/l'hépatite C et le VIH), ou toxicité continue de traitements antérieurs considérés par l'investigateur comme susceptibles de compromettre la sécurité du patient dans cet essai
• Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires jugées cliniquement pertinentes par l'investigateur, telles qu'hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive de classification NYHA 3, angor instable ou arythmie mal contrôlée. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 % au départ
• Preuve clinique d'une maladie cérébrale évolutive symptomatique ou d'une maladie leptoméningée au cours des 28 derniers jours précédant le début du traitement par le BI 894999
• Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm^3
• Bilirubine supérieure à 1,5 mg/dL (>26 µmol/L, équivalent unité SI) (sauf syndrome de Gilbert connu, accepté jusqu'à 2 mg/dL ou jusqu'à 34,2 µmol/L dans ce cas)
• Aspartate amino transférase (AST) et/ou alanine amino transférase (ALT) supérieure à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (si liée à des métastases hépatiques, supérieure à cinq fois la limite supérieure de la normale)
• Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux ou participation à un autre essai clinique interventionnel au cours des quatre dernières semaines (deux dernières semaines pour les patients NC) ou dans les cinq fois la demi-vie du médicament expérimental précédent, selon la plus courte, avant le début du traitement ou concomitant avec ce procès
• Traitement anticancéreux systémique dans les quatre semaines (deux dernières semaines pour les patients atteints de NC) ou cinq fois la demi-vie du médicament, selon la plus courte. Radiothérapie administrée à visée curative ou autre que la radiothérapie palliative au cours des quatre dernières semaines avant le début du traitement ou en même temps que cet essai. Ces restrictions ne s'appliquent pas aux agonistes ou antagonistes de la LHRH, aux stéroïdes (administrés à une dose stable au cours des quatre dernières semaines) utilisés à des fins palliatives, aux bisphosphonates et au denosumab et à la radiothérapie palliative (pas de rinçage requis)

Pour les patients atteints de DLBCL :

• Le patient est éligible à un traitement curatif de sauvetage à haute dose suivi d'une greffe de cellules souches.
• Lymphome primitif du système nerveux central (SNC) ou atteinte connue du SNC
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches
• Thérapie à haute dose avec soutien des cellules souches <3 mois avant la visite 1
• AST ou ALT > 2,5 x limite supérieure de la normale (grade CTCAE 2 ou supérieur)
• Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (grade CTCAE 2 ou supérieur)
• Nombre absolu de neutrophiles <1,0 x 10^9/L (sans prise en charge du facteur de croissance)
• Plaquettes <100 x 10^9/L (sans transfusions)
• Maladie ou affection médicale concomitante importante qui, selon le jugement de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité du médicament à l'essai, par ex. insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, arythmie cardiaque nécessitant un traitement à l'exception des systoles supplémentaires ou des anomalies mineures de la conduction
• Infection chronique ou en cours nécessitant un traitement au moment de l'inscription ou au cours des deux semaines précédentes, par ex. maladie infectieuse active ou infection connue à l'hépatite B/hépatite C, VIH
• Traitement anti-DLBCL systémique au cours des deux dernières semaines ou cinq fois la demi-vie du médicament, selon la plus courte (la radiothérapie palliative et les agents utilisés à des fins palliatives, par exemple les stéroïdes et les bisphosphonates, sont autorisés)
• D'autres critères d'exclusion s'appliquent