BI 894999 Primo nello studio di determinazione della dose umana nei tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

Per tutti i pazienti

• Età 18 anni o più al momento della firma del consenso informato.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore
• Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile* devono essere pronte e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci secondo ICH M3(R2) che si traducano in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente. Per le donne in età fertile che usano una pillola contraccettiva, è necessario un ulteriore metodo di barriera a causa del potenziale effetto di induzione del CYP3A4 di BI894999. I pazienti di sesso maschile che hanno un partner in età fertile devono usare il preservativo e assicurarsi che il proprio partner utilizzi un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto sopra, durante lo studio e per almeno tre mesi dopo la fine dello studio * Qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e non soddisfa i criteri per "donne non in età fertile" come descritto di seguito.

Le donne non in età fertile sono definite come: donne in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) o che sono permanentemente sterilizzate (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).

- Consenso informato scritto coerente con ICH-GCP e la legislazione locale

Per pazienti con tumori solidi

• Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido maligno avanzato non resecabile e/o metastatico, che hanno fallito il trattamento convenzionale o per i quali non esiste una terapia di comprovata efficacia, o che non sono suscettibili di terapie standard
• Età ≥ età legale per essere maggiorenne per il paese dato al momento della firma del consenso informato. Per i pazienti NC, età pari o superiore a 15 anni al momento della firma del consenso informato (in Germania e Corea del Sud, possono essere inclusi solo pazienti legalmente adulti
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) 0 o 1 al momento dello screening. Un punteggio di 2 è consentito per i pazienti con carcinoma NUT
• Recupero delle tossicità correlate alla terapia da precedente chemioterapia, inibitori della tirosin-chinasi, terapia ormonale, immunoterapia, anticorpi, terapia vaccinale o radioterapia a CTCAE ≤ grado 1 (ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale periferica di grado 2)
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore
• Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile* devono essere pronte e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci secondo ICH M3(R2) che si traducano in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente. Per le donne in età fertile che usano una pillola contraccettiva, è necessario un ulteriore metodo di barriera a causa del potenziale effetto di induzione del CYP3A4 di BI894999. I pazienti di sesso maschile che hanno un partner in età fertile devono usare il preservativo e assicurarsi che il proprio partner utilizzi un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto sopra, durante lo studio e per almeno tre mesi dopo la fine del trattamento sperimentale
• Consenso informato scritto coerente con ICH-GCP e la legislazione locale. Per i pazienti adolescenti NC di età compresa tra 15 anni e < età adulta legale, assenso scritto del paziente e consenso informato scritto dei genitori (entrambi o uno secondo la normativa nazionale) o del tutore legale dell'adolescente

• Consenso informato scritto per biopsie tumorali nella fase di escalation Ia

  • Facoltativo per quei pazienti fino all'estensione della coorte MTD,
  • Facoltativo per i pazienti nell'estensione della coorte MTD negli stessi punti temporali descritti di seguito per la fase di espansione. Per questi pazienti nell'estensione della coorte MTD, se hanno una lesione accessibile per la biopsia, verrà loro offerto il consenso facoltativo per le biopsie tumorali
• Inoltre, tutti i pazienti inclusi nella Fase Ib di espansione devono:

• Sono stati diagnosticati con uno dei quattro tipi di tumori selezionati:

  • carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)
  • carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)
  • cancro del colon-retto (CRC)
  • Carcinoma NUT (NC) (per il quale l'origine "linea mediana" non è un prerequisito)

• Hanno fallito trattamenti convenzionali o che non sono suscettibili di terapie standard (secondo il criterio 1) che includono specificamente per:

  • SCLC: una terapia a base di platino (il precedente trattamento con topotecan non è obbligatorio)
  • mCRPC: un agente ormonale (abiraterone, enzalutamide o apalutamide) e un taxano (docetaxel o cabazitaxel)
  • CRC: fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, bevacizumab per i pazienti idonei a questo trattamento e un recettore anti-fattore di crescita epidermico (EGFR) nel CRC metastatico di tipo selvaggio RAS (Rat Sarcoma Virus).
• Avere una malattia misurabile (le lesioni irradiate e le lesioni utilizzate per la biopsia non si qualificano come lesioni bersaglio), secondo RECIST 1.1 (R09-0262) (per i pazienti NC è accettabile solo la malattia non misurabile); o secondo PCWG3 (R17-3377) per la coorte mCRPC (vedere il punto 5 dei criteri di inclusione di seguito, specifico per i pazienti mCRPC)
• Avere malattia progressiva negli ultimi 6 mesi, secondo RECIST 1.1 (R09-0262) o secondo PCWG3 (R17-3377) per la coorte mCRPC (vedere il punto 5 dei criteri di inclusione di seguito, specifici per i pazienti mCRPC). I pazienti NC non devono mostrare la progressione secondo RECIST 1.1 (ad esempio, se di nuova diagnosi).
• Avere una lesione tumorale accessibile per le biopsie (pre- e allo stato stazionario in trattamento nel Ciclo 1, idealmente dalla stessa lesione anatomica) (ad eccezione dei pazienti con mCRPC che hanno solo metastasi ossee o per i pazienti con INR terapeutico a causa del trattamento con un antagonista della vitamina K o un nuovo anticoagulante orale. Le biopsie sono facoltative per i pazienti NC
• Fornire il consenso informato scritto per due biopsie tumorali, una allo screening e una dopo l'inizio del trattamento, tra il giorno 8 e il giorno 11 del ciclo 1 (o tra il giorno 3 e il giorno 8 se il giorno della biopsia nel ciclo 1 deve essere spostato come spiegato nella Sezione 3.1) (se applicabile)
• Inoltre, tutti i pazienti nella coorte di espansione mCRPC della Fase Ib devono avere:
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente
• Evidenza radiografica di carcinoma prostatico metastatico (stadio M1 o D2). Metastasi a distanza valutabili mediante scintigrafia ossea, TAC o risonanza magnetica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• PSA ≥ 5 ng/mL (se nessuna malattia misurabile secondo RECIST 1.1)
• Precedente castrazione chirurgica o chimica con testosterone sierico <50 ng/dL (<1,7 nmol/L) mediante agonista o antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), o mediante abiraterone o enzalutamide o apalutamide. Se il metodo effettivo di castrazione è l'agonista o l'antagonista dell'LHRH, il paziente deve essere disposto a continuare l'uso dell'agonista o dell'antagonista dell'LHRH durante il protocollo di trattamento.

• Malattia progressiva definita come almeno una delle seguenti:

  • Malattia progressiva misurabile: utilizzando i criteri convenzionali del tumore solido RECIST 1.1
  • Progressione della scintigrafia ossea: almeno due nuove lesioni alla scintigrafia ossea più un aumento del PSA come descritto al punto c di seguito
  • Livello di PSA in aumento: almeno due valori di PSA in aumento consecutivi rispetto a un valore di riferimento (PSA n. 1) presi ad almeno 1 settimana di distanza. Un terzo PSA (PSA n. 3) deve essere > del PSA n. 2; in caso contrario, un quarto PSA (PSA n. 4) deve essere > al PSA n. 2

Nei pazienti con DLBCL

• - Pazienti con DLBCL confermato istologicamente che hanno fallito 2 o più linee di terapia sistemica inclusa una terapia anti-CD-20 e un'antraciclina o che non sono suscettibili di terapie standard ma hanno un'indicazione per la terapia secondo il giudizio dello sperimentatore. Le terapie standard possono anche includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la terapia con cellule CAR-T, a seconda delle terapie approvate nel paese in cui il paziente è trattato
• ECOG Performance Status 0, 1 o 2 al momento dello screening
• Malattia misurabile (le lesioni irradiate non si qualificano come lesioni bersaglio) secondo RECIL 2017 sulla parte della scansione TC della scansione FDG/PET-TC
• Recupero delle tossicità correlate alla terapia dalla precedente terapia anti-linfoma a CTCAE <= grado 1 (ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale periferica di grado 2)
• consenso informato scritto per biopsie tumorali (facoltativo)
• Si applicano ulteriori criteri di inclusione

Criteri di esclusione:

Per tutti i pazienti:

• Incapacità di deglutire le compresse
• Ulteriori altre malattie gravi, malattie non oncologiche concomitanti (ad es. malattia infettiva attiva inclusa un'infezione attiva da SARS-CoV-2 confermata da un test PCR o ne ha avuta una nelle 6 settimane precedenti o un'infezione attiva da epatite (Hep) B come definita dal test del DNA Hep B positivo, infezione da Hep C attiva come definita da positivo al test dell'Hep C RNA e all'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (risultato positivo nel test diagnostico dell'HIV stabilito) o tossicità in corso da terapie precedenti considerate dallo sperimentatore potenzialmente compromettenti la sicurezza del paziente in questo studio
• Creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dL (>132 µmol/L, unità SI equivalente)
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione
• Trattamento con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un altro studio clinico interventistico nelle ultime quattro settimane o entro cinque volte l'emivita del precedente farmaco sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio della terapia o in concomitanza con questo studio
• Pazienti impossibilitati a rispettare il protocollo
• Pazienti che abusano attivamente di alcol o droghe. Poiché non è richiesto alcun test per alcol o droghe per protocollo, è a discrezione dell'investigatore determinare l'abuso.

Per i pazienti con tumori solidi:

• Ulteriori altre malattie gravi, malattie non oncologiche concomitanti (ad es. malattia infettiva attiva o infezione cronica nota da epatite B/epatite C e HIV), o tossicità in corso da terapie precedenti considerate dallo sperimentatore potenzialmente compromettenti la sicurezza del paziente in questo studio
• Storia o presenza di anomalie cardiovascolari ritenute clinicamente rilevanti dallo sperimentatore come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione NYHA 3, angina instabile o aritmia scarsamente controllata. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% al basale
• Evidenza clinica di malattia sintomatica progressiva cerebrale o leptomeningea durante gli ultimi 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con BI 894999
• Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500/mm^3
• Conta piastrinica inferiore a 100.000/mm^3
• Bilirubina superiore a 1,5 mg/dL (>26 µmol/L, unità SI equivalente) (tranne la sindrome di Gilbert nota, accettata fino a 2 mg/dL o fino a 34,2 µmol/L in questo caso)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma (se correlato a metastasi epatiche, superiore a cinque volte il limite superiore della norma)
• Trattamento con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un altro studio clinico interventistico nelle ultime quattro settimane (ultime due settimane per i pazienti NC) o entro cinque volte l'emivita del precedente farmaco sperimentale, a seconda di quale sia la più breve, prima dell'inizio della terapia o concomitante con questo processo
• Terapia antitumorale sistemica entro quattro settimane (le ultime due settimane per i pazienti NC) o cinque volte l'emivita del farmaco, a seconda di quale sia più breve. Radioterapia somministrata per intento curativo o diversa dalla radioterapia palliativa nelle ultime quattro settimane prima dell'inizio della terapia o in concomitanza con questo studio. Queste restrizioni non si applicano agli agonisti o agli antagonisti dell'LHRH, agli steroidi (somministrati a una dose stabile nelle ultime quattro settimane) utilizzati a scopo palliativo, ai bifosfonati e al denosumab e alla radioterapia palliativa (non è richiesto il lavaggio)

Per i pazienti con DLBCL:

• Il paziente è idoneo per la terapia di salvataggio curativa ad alto dosaggio seguita da trapianto di cellule staminali.
• Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento noto del SNC
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o cellule staminali
• Terapia ad alto dosaggio con supporto di cellule staminali <3 mesi prima della visita 1
• AST o ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma (CTCAE grado 2 o superiore)
• Bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore della norma (CTCAE grado 2 o superiore)
• Conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 10^9/L (senza supporto del fattore di crescita)
• Piastrine <100 x 10^9/L (senza trasfusioni)
• Malattia o condizione medica concomitante significativa che, secondo il giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione della sicurezza del farmaco in esame, ad es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, aritmia cardiaca che richiede terapia ad eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione minori
• Infezione cronica o in corso che richiede un trattamento al momento dell'arruolamento o nelle due settimane precedenti, ad es. malattia infettiva attiva o infezione nota da epatite B/epatite C, HIV
• Terapia sistemica anti-DLBCL nelle ultime due settimane o cinque volte l'emivita del farmaco, a seconda di quale sia più breve (sono consentiti la radioterapia palliativa e gli agenti utilizzati per motivi palliativi, ad esempio steroidi e bifosfonati)
• Si applicano ulteriori criteri di esclusione