BI 894999 First in Human Dose Finding Study in Advanced Malignancies

Inklusjonskriterier:

For alle pasienter

• Alder 18 år eller eldre på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Forventet levetid på minst 12 uker etter oppstart av behandlingen i henhold til etterforskerens vurdering
• Mannlige eller kvinnelige pasienter. Kvinner i fertil alder* må være klare og i stand til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i henhold til ICH M3(R2) som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. En liste over prevensjonsmetoder som oppfyller disse kriteriene er gitt i pasientinformasjonen. For kvinner i fertil alder som bruker p-piller, er en ekstra barrieremetode nødvendig på grunn av den potensielle CYP3A4-induserende effekten av BI894999. Mannlige pasienter som har en partner i fertil alder må bruke kondom og sikre at partneren deres bruker en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet ovenfor, under forsøket og i minst tre måneder etter slutten av forsøket * Enhver kvinne som har opplevd menarche og oppfyller ikke kriteriene for "kvinner som ikke er i fertil alder" som beskrevet nedenfor.

Kvinner som ikke er i fertil alder er definert som: kvinner som er postmenopausale (12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak) eller som er permanent sterilisert (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi).

- Skriftlig informert samtykke i samsvar med ICH-GCP og lokal lovgivning

For pasienter med solide svulster

• Pasienter med en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en avansert, ikke-opererbar og/eller metastatisk, ondartet solid svulst, som har mislyktes med konvensjonell behandling eller som det ikke finnes noen terapi med påvist effekt for, eller som ikke er mottakelige for standardbehandlinger
• Alder ≥ lovlig alder for å være voksen for det gitte landet på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket. For NC-pasienter, 15 år eller eldre på tidspunktet for undertegning av informert samtykke (i Tyskland og Sør-Korea kan bare lovlig voksne pasienter inkluderes
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) ytelsespoeng 0 eller 1 på tidspunktet for screening. En poengsum på 2 er tillatt for NUT-karsinompasienter
• Gjenoppretting av terapirelaterte toksisiteter fra tidligere kjemoterapi, tyrosinkinasehemmere, hormonbehandling, immunterapi, antistoffer, vaksinebehandling eller strålebehandling mot CTCAE ≤ grad 1 (med unntak av alopecia, perifer sensorisk nevropati grad 2)
• Forventet levetid på minst 12 uker etter oppstart av behandlingen i henhold til etterforskerens vurdering
• Mannlige eller kvinnelige pasienter. Kvinner i fertil alder* må være klare og i stand til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i henhold til ICH M3(R2) som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. En liste over prevensjonsmetoder som oppfyller disse kriteriene er gitt i pasientinformasjonen. For kvinner i fertil alder som bruker p-piller, er en ekstra barrieremetode nødvendig på grunn av den potensielle CYP3A4-induserende effekten av BI894999. Mannlige pasienter som har en partner i fertil alder må bruke kondom og sikre at partneren bruker en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet ovenfor, under forsøket og i minst tre måneder etter avsluttet prøvebehandling.
• Skriftlig informert samtykke i samsvar med ICH-GCP og lokal lovgivning. For unge NC-pasienter i alderen 15 år til < lovlig voksen alder, skriftlig samtykke fra pasienten og skriftlig informert samtykke fra foreldrene (begge eller en i henhold til nasjonal forskrift) eller foresatte for ungdommen

• Skriftlig informert samtykke til tumorbiopsier i opptrappingsfase Ia

  • Valgfritt for disse pasientene inntil utvidelse av MTD-kohorten,
  • Valgfritt for pasientene i forlengelsen av MTD-kohorten på samme tidspunkt som beskrevet nedenfor for utvidelsesfasen. For disse pasientene i forlengelsen av MTD-kohorten, hvis de har en tilgjengelig lesjon for biopsi, vil de bli tilbudt valgfritt samtykke for tumorbiopsier
• I tillegg må alle pasienter som inngår i utvidelsesfase Ib:

• Har blitt diagnostisert med en av de fire typene svulster som er valgt:

  • småcellet lungekreft (SCLC)
  • metastatisk kastratresistent prostatakreft (mCRPC)
  • tykktarmskreft (CRC)
  • NUT-karsinom (NC) (hvor "midtlinje"-opprinnelsen ikke er en forutsetning)

• Har mislykket konvensjonelle behandlinger eller som ikke er mottakelige for standardbehandlinger (i henhold til kriterium 1) som spesifikt inkluderer for:

  • SCLC: en platinabasert terapi (tidligere behandling med topotekan er ikke obligatorisk)
  • mCRPC: et hormonelt middel (abirateron, enzalutamid eller apalutamid) og en taxan (docetaxel eller cabazitaxel)
  • CRC: fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan, bevacizumab for pasienter som er kvalifisert for denne behandlingen og en anti-epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) i RAS (rottesarkomvirus) villtype metastatisk CRC.
• Har målbar sykdom (bestrålte lesjoner og lesjoner brukt til biopsi kvalifiserer ikke som mållesjoner), i henhold til RECIST 1.1 (R09-0262) (for NC-pasienter er kun ikke-målbar sykdom akseptabelt); eller i henhold til PCWG3 (R17-3377) for mCRPC-kohorten (se punkt 5 i inklusjonskriteriene nedenfor, spesifikt for mCRPC-pasienter)
• Har progressiv sykdom i løpet av de siste 6 månedene, i henhold til RECIST 1.1 (R09-0262) eller i henhold til PCWG3 (R17-3377) for mCRPC-kohorten (se punkt 5 i inklusjonskriteriene nedenfor, spesifikt for mCRPC-pasienter). NC-pasienter trenger ikke å vise progresjon per RECIST 1.1 (for eksempel hvis nydiagnostisert).
• Ha en tumorlesjon tilgjengelig for biopsier (pre- og ved steady state under behandling i syklus 1, ideelt sett fra samme anatomiske lesjon) (unntatt for mCRPC-pasienter som bare har benmetastaser eller for pasienter med terapeutisk INR på grunn av behandling med en vitamin K-antagonist eller en ny oral antikoagulant. Biopsier er valgfrie for NC-pasienter
• Gi skriftlig informert samtykke for to tumorbiopsier, en ved screening og en etter behandlingsstart, mellom dag 8 og dag 11 i syklus 1 (eller mellom dag 3 og dag 8 hvis biopsidagen i syklus 1 må flyttes som forklart i del 3.1) (når aktuelt)
• I tillegg må alle pasienter i mCRPC-ekspansjonskohorten av fase Ib ha:
• Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata
• Radiografisk bevis på metastatisk prostatakreft (stadium M1 eller D2). Fjernmetastaser kan evalueres ved beinskanning, CT-skanning eller MR innen 28 dager før studiebehandlingen starter.
• PSA ≥ 5 ng/ml (hvis ingen målbar sykdom ved RECIST 1.1)
• Tidligere kirurgisk eller kjemisk kastrering med et serumtestosteron på <50 ng/dL (< 1,7 nmol/L) av luteiniserende hormonfrigjørende nivåhormon (LHRH) agonist eller antagonist, eller av abirateron eller med enzalutamid eller apalutamid. Hvis den faktiske kastreringsmetoden er LHRH-agonist eller -antagonist, må pasienten være villig til å fortsette bruken av LHRH-agonist eller -antagonist under protokollbehandling.

• Progressiv sykdom definert som minst ett av følgende:

  • Progressiv målbar sykdom: bruk av konvensjonelle solide tumorkriterier RECIST 1.1
  • Progresjon av benskanning: minst to nye lesjoner på beinskanning pluss en stigende PSA som beskrevet i punkt c nedenfor
  • Økende PSA-nivå: minst to påfølgende stigende PSA-verdier over en referanseverdi (PSA nr.1) tatt med minst 1 ukes mellomrom. En tredje Ptil (Ptil nr. 3) kreves å være > enn Ptil nr. 2; hvis ikke, en fjerde PSA (PSA-nr. 4) kreves å være > til Ptil-nr. 2

Hos pasienter med DLBCL

• Pasienter med histologisk bekreftet DLBCL som har mislyktes i 2 eller flere linjer med systemisk terapi inkludert en anti-CD-20 terapi og et antracyklin eller som ikke er mottagelige for standard terapier, men som har en indikasjon for terapi i henhold til etterforskerens vurdering. Standardbehandlinger kan også inkludere, men er ikke begrenset til, CAR-T-celleterapi, avhengig av godkjente behandlinger i landet der pasienten behandles
• ECOG Performance Status 0, 1 eller 2 på tidspunktet for screening
• Målbar sykdom (utstrålte lesjoner kvalifiserer ikke som mållesjoner) i henhold til RECIL 2017 på CT-skanningsdelen av FDG/PET-CT-skanningen
• Gjenoppretting av terapirelaterte toksisiteter fra tidligere anti-lymfomterapi til CTCAE <= grad 1 (med unntak av alopecia, perifer sensorisk nevropati grad 2)
• skriftlig informert samtykke for tumorbiopsier (valgfritt)
• Ytterligere inklusjonskriterier gjelder

Ekskluderingskriterier:

For alle pasienter:

• Manglende evne til å svelge tabletter
• Ytterligere annen alvorlig sykdom, samtidig ikke-onkologisk sykdom (f.eks. aktiv infeksjonssykdom inkludert en aktiv infeksjon med SARS-CoV-2 bekreftet av en PCR-test eller hatt en i løpet av de siste 6 ukene eller aktiv hepatitt (Hep) B-infeksjon som definert ved positiv Hep B DNA-test, aktiv Hep C-infeksjon som definert av positiv Hep C RNA-test og humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (positivt resultat i etablert HIV-diagnostisk analyse), eller pågående toksisitet fra tidligere terapier vurdert av etterforskeren for å potensielt kompromittere pasientens sikkerhet i denne studien
• Serumkreatinin større enn 1,5 mg/dL (>132 µmol/L, SI-enhetsekvivalent)
• Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken
• Behandling med andre undersøkelsesmedisiner eller deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie innen de siste fire ukene eller innen fem ganger halveringstiden til det forrige undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er kortest, før behandlingsstart eller samtidig med denne studien
• Pasienter som ikke kan overholde protokollen
• Pasienter som aktivt misbruker alkohol eller narkotika. Siden ingen alkohol- eller narkotikatesting er nødvendig i henhold til protokollen, er det etterforskerens skjønn å fastslå misbruk.

For pasienter med solide svulster:

• Ytterligere annen alvorlig sykdom, samtidig ikke-onkologisk sykdom (f.eks. aktiv infeksjonssykdom eller kjent kronisk hepatitt B/hepatitt C-infeksjon og HIV), eller pågående toksisitet fra tidligere terapier vurdert av etterforskeren for å potensielt kompromittere pasientens sikkerhet i denne studien
• Anamnese eller tilstedeværelse av kardiovaskulære abnormiteter ansett som klinisk relevante av etterforskeren, slik som ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt NYHA-klassifisering på 3, ustabil angina eller dårlig kontrollert arytmi. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 50 % ved baseline
• Klinisk bevis på symptomatisk progressiv hjerne- eller leptomeningeal sykdom i løpet av de siste 28 dagene før behandlingsstart med BI 894999
• Absolutt nøytrofiltall mindre enn 1500/mm^3
• Blodplateantall mindre enn 100 000/mm^3
• Bilirubin større enn 1,5 mg/dL (>26 µmol/L, SI-enhetsekvivalent) (unntatt kjent Gilberts syndrom, akseptert opptil 2 mg/dL eller opptil 34,2 µmol/L i dette tilfellet)
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) større enn 2,5 ganger øvre normalgrense (hvis relatert til levermetastaser, større enn fem ganger øvre normalgrense)
• Behandling med andre undersøkelseslegemidler eller deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie innen de siste fire ukene (siste to uker for NC-pasienter) eller innen fem ganger halveringstiden til forrige undersøkelseslegemiddel, avhengig av hva som er kortest, før behandlingsstart eller samtidig med denne rettssaken
• Systemisk anti-kreftbehandling innen fire uker (de siste to ukene for NC-pasienter) eller fem ganger halveringstiden til legemidlet, avhengig av hva som er kortest. Strålebehandling gitt for kurativ hensikt eller annet enn palliativ strålebehandling i løpet av de siste fire ukene før behandlingsstart eller samtidig med denne studien. Dette Disse begrensningene gjelder ikke for LHRH-agonister eller -antagonister, steroider (gitt i en stabil dose i løpet av de siste fire ukene) brukt for palliativ hensikt, bisfosfonater og denosumab og for palliativ strålebehandling (ingen utvasking nødvendig)

For pasienter med DLBCL:

• Pasienten er kvalifisert for kurativ bergingsbehandling med høy dose etterfulgt av stamcelletransplantasjon.
• Primært sentralnervesystem (CNS) lymfom eller kjent CNS-involvering
• Tidligere allogen benmargs- eller stamcelletransplantasjon
• Høydosebehandling med stamcellestøtte <3 måneder før besøk 1
• AST eller ALT >2,5 x øvre normalgrense (CTCAE grad 2 eller høyere)
• Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrense (CTCAE grad 2 eller høyere)
• Absolutt nøytrofiltall <1,0 x 10^9/L (uten vekstfaktorstøtte)
• Blodplater <100 x 10^9/L (uten transfusjoner)
• Betydelig samtidig medisinsk sykdom eller tilstand som etter etterforskerens vurdering enten ville kompromittere pasientsikkerheten eller forstyrre evalueringen av testmedikamentets sikkerhet, f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart, hjertearytmi som krever behandling med unntak av ekstra systoler eller mindre ledningsavvik
• Kronisk eller pågående behandlingskrevende infeksjon ved påmelding eller innen de to foregående ukene, f.eks. aktiv infeksjonssykdom eller kjent Hepatitt B/Hepatitt C-infeksjon, HIV
• Systemisk anti-DLBCL-behandling i løpet av de siste to ukene eller fem ganger halveringstiden til legemidlet, avhengig av hva som er kortest (palliativ strålebehandling og midler brukt av palliative årsaker, for eksempel steroider og bisfosfonater, er tillatt)
• Ytterligere eksklusjonskriterier gjelder