PROFIL-undersøgelsen: Germline genetisk profilering: sammenhæng med målrettet screening og behandling af prostatakræft (PROFILE)

Formål og design

Formålet med PROFIL-studiet er at undersøge rollen af ​​målrettet prostatacancerscreening hos mænd med en genetisk højere risiko for at estimere forekomsten af ​​PrCa og sensitiviteten og specificiteten af ​​PSA-screening i disse populationer og korrelere dette med genetiske profiler og biologiske endepunkter. Derudover sigter undersøgelsen på at identificere biomarkører fra biologiske prøver (såsom blod og urin) samt billeddannelsesteknologier (f. MR og nye billeddannelsesteknikker) som prædiktive markører for risikoen for at udvikle PrCa og til at korrelere disse med genetisk risiko. Denne undersøgelse er designet ved hjælp af en observationstilgang til at se på sammenhængen mellem kræftforekomst (på biopsi) og genetisk profil. Målet er at evaluere målrettet screening for prostatacancer hos mænd med en genetisk højere risiko for at estimere forekomsten af ​​prostatacancer og sensitiviteten og specificiteten af ​​PSA-screening i disse populationer og korrelere dette med genetiske profiler (dvs. enkelt nukleotid polymorfi (SNP) profiler) og biologiske endepunkter.

Tre årgange vil blive rekrutteret:

1. Kaukasiske mænd med familiehistorie af prostatakræft.
2. Mænd af sort afrikansk eller caribisk afstamning.
3. Mænd af enhver etnicitet, der har vist sig at have arvet en genmutation, der øger risikoen for prostatacancer (dvs. højrisiko genmutation).

Mænd uden forudgående screening vil blive tilbudt øjeblikkelig biopsi og genetisk profilering. Dette vil give data om genetisk profilering og korrelation med biopsi uanset PSA hos mænd, der ikke har haft nogen tidligere screening.

En PSA-screeningsalgoritme blev betragtet som et alternativ til biopsi, men der er stor uenighed om den PSA-tærskel, der bør bruges som en cut-off. Nylige data har vist, at en betydelig procentdel af mænd med en PSA inden for normalområdet har cancer ved biopsi. Derfor blev det besluttet af styregruppen, at alle deltagere skulle tilbydes en biopsi inden for denne undersøgelse. Dette vil fortælle os, om denne tilgang er acceptable.

Nogle mænd kan vælge ikke at få biopsi ved baseline (dvs. det indledende stadium). Disse mænd vil blive fulgt op med årlig PSA, hvorved prostatabiopsi vil blive tilbudt, hvis PSA er over eller lig med 1,0 ng/ml, hvis manden er under 50 år, eller hvor PSA er over eller lig med 2,0 ng/ml, hvis mand er 50 år eller derover.

Berettigelse og rekruttering

Enten:

(1) Kaukasiske mænd med en positiv familiehistorie af PrCa defineret som:

• Mænd med en første grads slægtning (eller anden grad, hvis gennem kvindelig linje) med histologisk eller dødsattest bevist PrCa diagnosticeret ved <70 år
• Mænd med to slægtninge på samme side af familien med histologisk eller dødsattest påvist PrCa, hvor mindst én er diagnosticeret <70 år
• Mænd med tre slægtninge på samme side af familien med histologisk eller dødsattest påvist PrCa diagnosticeret i alle aldre

Eller (2) Mænd af afrikansk eller caribisk herkomst defineret som:

Begge forældre og alle 4 bedsteforældre fra den oprindelse

Eller (3) Mænd af enhver etnicitet, der har vist sig at have arvet en genmutation, der øger risikoen for prostatacancer (f. BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, CHEK2 og andre DNA-reparationsgenmutationer som anført i undersøgelsesprotokollen).

• Alder 40-69 år
• WHO præstationsstatus 0-2
• Fravær af enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk situation, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.

Eksklusionskriterier

• Tidligere kræft med en forventet levetid på mindre end fem år.
• Tidligere PrCa
• Negativ biopsi inden for et år før rekruttering
• Comorbiditeter, der gør prostatabiopsirisiko uacceptabel (antikoagulantia eller trombocythæmmende medicin inklusive Warfarin, Clopidogrel, Apixaban, Dabigatran eller anden NOAC (Novel Oral Anti-Coagulant); dårligt kontrolleret diabetes, kardiovaskulær/respiratorisk sygdom, immunsuppressiv medicin eller splenektomi).
• Mænd med body mass index (BMI) 40 og derover.
• Mænd med BMI 35 og derover plus andre følgesygdomme.
• Kontraindikationer for at få en MR (pacemakere, aneurismeklemmer, metallisk hjerteklap/stent, Ventriculo-Peritoneal (VP) shunt, cochleært implantat, neurotransmitter, metalliske fremmedlegemer i øjnene, andet metalarbejde, klaustrofobi)
• Hverken kaukasisk eller afro-caribisk etnicitet
• Enhver væsentlig psykologisk tilstand, der kan forværres eller forværres ved deltagelse i undersøgelsen

Emne tilbagetrækning

o Forsøgspersoner kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsen, hvis de ønsker det uden at give en grund. Der vil ikke blive indsamlet yderligere data om den pågældende person, og alle ubrugte prøver vil blive destrueret. Data indsamlet indtil dette tidspunkt vil blive opbevaret til revisionsformål.

Kræfttilfælde Mænd, der viser sig at have prostatakræft ved biopsi, vil blive henvist til deres lokale urolog til behandling i henhold til lokal politik. Mænd vil blive fulgt op i 10 år for at evaluere de forskellige behandlingsregimer.

Genetisk profilering Alle mænd vil have genetisk profilering for at korrelere med sygdomsstatus, og mænd vil blive givet resultaterne af denne test. Det vil blive understreget, at der er tale om forskningsresultater, og skriftlig information vil blive givet som referencevejledning.

Informeret samtykke Alle forsøgspersoner vil blive informeret om formålet med undersøgelsen, de mulige uønskede hændelser, de procedurer og mulige farer, som han vil blive udsat for, og mekanismen for behandlingstildeling, hvis prostatacancer skulle diagnosticeres. Han vil blive informeret om den strenge fortrolighed af hans patientdata, men at hans lægejournaler kan blive gennemgået til forsøgsformål af andre autoriserede personer end deres behandlende læge.

Det vil blive understreget, at deltagelse i denne undersøgelse er frivillig, og at forsøgspersonen har lov til at nægte yderligere deltagelse i protokollen, når han ønsker det. Dette vil ikke påvirke forsøgspersonens efterfølgende pleje. Dokumenteret informeret samtykke vil blive indhentet i henhold til principperne for god klinisk praksis (GCP) for alle forsøgspersoner, der indgår i undersøgelsen, før de registreres i undersøgelsen.

Risici, byrder, fordele Der er en risiko for komplikationer ved at tage en prostatabiopsi, og disse komplikationer er beskrevet i patientinformationsbladet sammen med sandsynligheden for forekomst. Komplikationer er sjældne, og standardprocedurer vil blive fulgt på alle steder for at minimere deres forekomst. Fordelen ved at deltage kan være, at prostatakræft kan blive diagnosticeret hos mænd, der tidligere ikke vidste, at de havde sygdommen. Mens der er potentiale for overdiagnosticering af indolent sygdom, er der også potentiale for at opdage og behandle klinisk signifikant sygdom.

Tilvejebringelse af resultater fra den genetiske profilering En yderligere overvejelse er forekomsten af ​​angst som følge af deltagelse i undersøgelsen, især ved modtagelse af forskningsgenetiske testresultater. Der er betydelig usikkerhed om, hvordan genetisk profil relaterer sig til den forventede risiko for prostatacancer. Af denne grund vil der blive givet individuel skriftlig information til hver deltager, der sætter forskningsresultaterne i sammenhæng med de aktuelle befolkningsrisici. Det vil blive understreget, at disse kun er forskningsresultater, og at efterforskerne ikke fuldt ud forstår betydningen af ​​resultaterne.

En psykosocial undersøgelse køres sideløbende og vil udforske disse problemstillinger mere i dybden, og deltagerens oplevelse af at modtage disse resultater vil være en vigtig komponent i evalueringen af ​​denne undersøgelse.

Fortrolighed Alle oplysninger, der indsamles, vil kun være tilgængelige for det umiddelbare undersøgelsesteam. Alle data, der deles, vil blive afidentificeret, og alle offentliggjorte data vil blive anonymiseret, så ingen deltager kan genkendes fra resultaterne.

Lægejournaler og de indsamlede data til undersøgelsen kan ses på af autoriserede personer fra Institut for Kræftforskning, af regulerende myndigheder og af autoriserede personer for at kontrollere, at undersøgelsen bliver udført korrekt. Alle vil have tavshedspligt over for deltagere.

Afslutning af undersøgelsesopfølgning Efter at deltageren har afsluttet undersøgelsen, vil de blive informeret om enhver igangværende screening eller opfølgning, der er påkrævet. Dette vil blive organiseret gennem deltagerens praktiserende læge.

Brug af prøver i fremtidig forskning Processen med informeret samtykke vil forklare, at prøver er doneret som en "gave". Hvis nogen af ​​de indsamlede prøver skal overvejes til brug i fremtidige forskningsprojekter, skal dette først godkendes af den etiske komité.