De PROFILE-studie: Germline genetische profilering: correlatie met gerichte screening en behandeling van prostaatkanker (PROFILE)

Doel en ontwerp

Het doel van de PROFILE-studie is om de rol van gerichte prostaatkankerscreening bij mannen met een genetisch hoger risico te onderzoeken om de incidentie van PrCa en de gevoeligheid en specificiteit van PSA-screening in deze populaties te schatten en dit te correleren met genetische profielen en biologische eindpunten. Daarnaast heeft de studie tot doel biomarkers te identificeren van biologische monsters (zoals bloed en urine) en beeldvormingstechnologieën (bijv. MRI en nieuwe beeldvormingstechnieken) als voorspellende markers van het risico op het ontwikkelen van PrCa en om deze te correleren met genetisch risico. Deze studie is ontworpen met behulp van een observationele benadering om te kijken naar de correlatie van kankerincidentie (op biopsie) met genetisch profiel. Het doel is om gerichte screening op prostaatkanker te evalueren bij mannen met een genetisch hoger risico om de incidentie van prostaatkanker en de sensitiviteit en specificiteit van PSA-screening in deze populaties te schatten en te correleren met genetische profielen (d.w.z. single nucleotide polymorphism (SNP) profielen) en biologische eindpunten.

Er zullen drie cohorten worden aangeworven:

1. Blanke mannen met familiegeschiedenis van prostaatkanker.
2. Mannen van zwarte Afrikaanse of Caribische afkomst.
3. Mannen van elke etniciteit waarvan is vastgesteld dat ze een genmutatie hebben geërfd die het risico op prostaatkanker verhoogt (d.w.z. risicovolle genmutatie).

Mannen zonder voorafgaande screening krijgen onmiddellijke biopsie en genetische profilering aangeboden. Dit zal gegevens opleveren over genetische profilering en correlatie met biopsie ongeacht PSA bij mannen die nog niet eerder zijn gescreend.

Een algoritme voor PSA-screening werd overwogen als alternatief voor biopsie, maar er is grote controverse over de PSA-drempel die als grens moet worden gebruikt. Recente gegevens hebben aangetoond dat een aanzienlijk percentage mannen met een PSA binnen het normale bereik kanker heeft bij biopsie. Daarom werd door de Stuurgroep besloten dat alle deelnemers binnen deze studie een biopsie zouden moeten krijgen. Dit zal ons de aanvaardbaarheid van deze aanpak vertellen.

Sommige mannen kiezen er misschien voor om geen biopsie te ondergaan bij baseline (d.w.z. beginfase). Deze mannen zullen worden opgevolgd met jaarlijkse PSA, waarbij prostaatbiopsie wordt aangeboden als PSA hoger is dan of gelijk aan 1,0 ng/ml als de man jonger is dan 50 jaar, of als PSA hoger is dan of gelijk is aan 2,0 ng/ml als de man jonger is dan 50 jaar. man vijftig jaar of ouder is.

Geschiktheid en werving

Of:

(1) Blanke mannen met een positieve familiegeschiedenis van PrCa gedefinieerd als:

• Mannen met een eerstegraads familielid (of tweedegraads indien via vrouwelijke lijn) met histologisch of overlijdensakte bewezen PrCa gediagnosticeerd op <70 jaar
• Mannen met twee familieleden aan dezelfde kant van de familie met een histologisch of overlijdensakte bewezen PrCa waarbij ten minste één is gediagnosticeerd op <70 jaar
• Mannen met drie familieleden aan dezelfde kant van de familie met histologisch of overlijdensakte bewezen PrCa gediagnosticeerd op elke leeftijd

Of (2) mannen van Afrikaanse of Caribische afkomst gedefinieerd als:

Beide ouders en alle 4 de grootouders van die afkomst

Of (3) Mannen van welke etniciteit dan ook die een genmutatie hebben geërfd die het risico op prostaatkanker verhoogt (bijv. BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, CHEK2 en andere genmutaties voor DNA-reparatie zoals vermeld in het onderzoeksprotocol).

• Leeftijd 40- 69 jaar
• WHO-prestatiestatus 0-2
• Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische situatie die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat.

Uitsluitingscriteria

• Eerdere kanker met een levensverwachting van minder dan vijf jaar.
• Vorige PrCa
• Negatieve biopsie binnen een jaar voor aanwerving
• Comorbiditeiten die het risico op prostaatbiopsie onaanvaardbaar maken (anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers waaronder warfarine, clopidogrel, apixaban, dabigatran of andere NOAC (Novel Oral Anti-Coagulant); slecht gecontroleerde diabetes, cardiovasculaire/respiratoire aandoeningen, immunosuppressieve medicatie of splenectomie).
• Mannen met een body mass index (BMI) van 40 en hoger.
• Mannen met een BMI van 35 en hoger plus andere comorbiditeiten.
• Contra-indicaties voor het hebben van een MRI (pacemakers, aneurysmaclips, metalen hartklep/stent, Ventriculo-Peritoneale (VP) shunt, cochleair implantaat, neurotransmitter, metalen vreemde voorwerpen in oog (ogen), ander metaalwerk, claustrofobie)
• Noch blanke of Afro-Caribische etniciteit
• Alle significante psychologische aandoeningen die kunnen verergeren of verergeren door deelname aan het onderzoek

Onderwerp Intrekking

o Proefpersonen kunnen zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek als ze dat willen, zonder opgaaf van reden. Er worden geen verdere gegevens over die persoon verzameld en alle ongebruikte monsters worden vernietigd. Gegevens die tot dan toe zijn verzameld, worden bewaard voor auditdoeleinden.

Kankergevallen Mannen die bij biopsie prostaatkanker blijken te hebben, zullen worden doorverwezen naar hun lokale uroloog voor behandeling volgens lokaal beleid. Mannen zullen gedurende 10 jaar worden gevolgd om de verschillende behandelingsregimes te evalueren.

Genetische profilering Alle mannen zullen genetische profilering ondergaan om te correleren met de ziektestatus en mannen zullen de resultaten van deze test krijgen. Benadrukt wordt dat dit onderzoeksresultaten zijn en schriftelijke informatie zal als naslagwerk worden verstrekt.

Geïnformeerde toestemming Alle proefpersonen zullen worden geïnformeerd over de doelstellingen van de studie, de mogelijke bijwerkingen, de procedures en mogelijke gevaren waaraan hij zal worden blootgesteld, en het mechanisme van behandelingstoewijzing als prostaatkanker zou worden gediagnosticeerd. Hij zal worden geïnformeerd over de strikte vertrouwelijkheid van zijn patiëntgegevens, maar dat zijn medische dossiers voor proefdoeleinden kunnen worden ingezien door andere bevoegde personen dan hun behandelend arts.

Benadrukt wordt dat deelname aan dit onderzoek vrijwillig is en dat de proefpersoon op elk gewenst moment verdere deelname aan het protocol mag weigeren. Dit doet geen afbreuk aan de latere zorg van de proefpersoon. Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming zal worden verkregen, volgens de principes van goede klinische praktijk (GCP), voor alle proefpersonen die in het onderzoek zijn opgenomen voordat ze voor het onderzoek worden geregistreerd.

Risico's, lasten, voordelen Er is een risico op complicaties bij het ondergaan van een prostaatbiopsie, en deze complicaties worden gedetailleerd beschreven in het patiënteninformatieblad, samen met de waarschijnlijkheid van optreden. Complicaties zijn zeldzaam en standaardprocedures zullen op alle locaties worden gevolgd om het optreden ervan tot een minimum te beperken. Het voordeel van deelname kan zijn dat prostaatkanker kan worden gediagnosticeerd bij mannen die voorheen niet wisten dat ze de ziekte hadden. Hoewel er het potentieel is voor overdiagnose van indolente ziekte, is er ook het potentieel voor het opsporen en behandelen van klinisch significante ziekte.

Verstrekking van resultaten van de genetische profilering Een andere overweging is het optreden van angst als gevolg van deelname aan het onderzoek, met name bij het ontvangen van resultaten van genetische tests. Er bestaat veel onzekerheid over hoe genetisch profiel verband houdt met het voorspelde risico op prostaatkanker. Daarom zal aan elke deelnemer geïndividualiseerde schriftelijke informatie worden verstrekt die de onderzoeksresultaten in de context van de huidige bevolkingsrisico's plaatst. Benadrukt wordt dat dit slechts onderzoeksresultaten zijn en dat de onderzoekers de betekenis van de resultaten niet volledig begrijpen.

Gelijktijdig wordt een psychosociaal onderzoek uitgevoerd waarin deze kwesties dieper worden onderzocht en de ervaring van de deelnemer met het ontvangen van deze resultaten zal een belangrijk onderdeel zijn van de evaluatie van dit onderzoek.

Vertrouwelijkheid Alle verzamelde informatie is alleen toegankelijk voor het directe onderzoeksteam. Alle gegevens die worden gedeeld, worden geanonimiseerd en alle gepubliceerde gegevens worden geanonimiseerd, zodat geen enkele deelnemer herkenbaar is aan de resultaten.

Medische dossiers en de gegevens die voor het onderzoek zijn verzameld, kunnen worden ingezien door bevoegde personen van het Instituut voor Kankeronderzoek, door regelgevende instanties en door bevoegde personen om te controleren of het onderzoek correct wordt uitgevoerd. Iedereen heeft een geheimhoudingsplicht tegenover de deelnemers.

Follow-up aan het einde van de studie Nadat de deelnemer de studie heeft voltooid, wordt hij op de hoogte gebracht van eventuele lopende screening of follow-up die vereist is. Dit wordt geregeld via de huisarts van de deelnemer.

Gebruik van monsters in toekomstig onderzoek Het proces van geïnformeerde toestemming zal uitleggen dat monsters worden gedoneerd als een "geschenk". Als een van de verzamelde monsters moet worden overwogen voor gebruik in toekomstige onderzoeksprojecten, moet dit eerst worden goedgekeurd door de ethische commissie.