Åbent, randomiseret, multilægemiddel, biomarkør-rettet, fase 1b-studie i pts med muskelinvasiv blærekræft (BISCAY)

Inklusionskriterier for alle moduler:

1. Metastatisk MIBC
2. 2./3. linie
3. Mislykket adjuverende/neo-adjuverende kemoterapi <1 år
4. 1 læsion ≥10 mm ved baseline i den længste diameter egnet til nøjagtig gentagen måling
5. WHO perf. status 0-1

For modul A:

1. M/K ≥25
2. Bekræftelse af FGFR3-mutation eller FGFR-fusion

For modul B:

1. Hgb ≥10 g/dL
2. Skadelig mutation, deletion eller trunkering i ethvert HRR-gener

For modul C:

1. Tumor rummer en deletion eller inaktiverende mutation af CDKN2A- eller RB1-generne og/eller amplifikation af CCNE1-, MYC-, MYCL- eller MYCN-gener

For modul E:

1. Prævention skal opretholdes under hele behandlingen med vistusertib og 16 uger efter sidste dosis

For modul F:

1. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, defineret som leukocytter ≥3,0x10(exp9)/L; ANC ≥1,5x10(exp9)/L; blodplader ≥100x10(exp9)/L
2. Præventionsforanstaltninger skal opretholdes under hele behandlingen med AZD9150 og i 180 dage efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier for alle moduler:

1. Immunterapi, kemoterapi, anticancermidler, strålebehandling <4 uger eller strålebehandling til palliation <2 uger, enhver undersøgelsesmedicin <30 dage.
2. Større operation <4 uger
3. Uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling
4. Samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling
5. Immunsuppressive lægemidler <28 dage
6. Enhver af følgende: Autoimmun sygdom ≤2 år; IBD; primær immundefekt; organtransplantation, der kræver immunsuppressiva
7. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, behandlet og stabil og ikke krævet steroider i mindst 4 uger
8. Alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom
9. Enhver af følgende: Gennemsnitlig QTc ≥470 ms; abnormiteter i hvile-EKG; faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi; ukontrolleret hyper/hypotension; LVEF <55%; atrieflimren; NYHA Grade II-IV; alvorlig klapsygdom; ukontrolleret angina; slagtilfælde/TIA <6 måneder; akut koronarsyndrom <6 måneder
10. Enhver af følgende laboratorieværdier: ANC <1,5x10(exp9)/L; Blodplader <100x10(exp9)/L; Hgb <9,0 g/dL; ALT >2,5xULN eller >5xULN med levermets; Total bilirubin >1,5 gange ULN eller med Gilberts sygdom ≥2×ULN; Kreatinin >1,5xULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min; Korrigeret Ca >ULN, PO4 >ULN
11. Aktiv infektion inklusive tuberkulose, hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) eller human immundefektvirus. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
12. Levende svækket vaccination <30 dage

For modul A:

1. Tidligere eksponering for: Nitrosourea eller mitomycin C <6 uger; ethvert middel med FGFR-hæmning som dets primære farmakologi; AZD4547; potente hæmmere/inducere af CYP3A4, hæmmere af CYP2D6 eller substrater af CYP3A4 <2 uger
2. Oftalmologiske kriterier: RPED; laserbehandling eller intraokulær injektion til makuladegeneration; aldersrelateret makuladegeneration; retinal veneokklusion; retinal degenerativ sygdom; anden klinisk relevant chorioretinal defekt
3. Refraktær kvalme/opkastning, kroniske GI-sygdomme eller tidligere tarmresektion

For modul B:

1. Transfusion <120 dage
2. Samtidig medicin, der er stærke hæmmere af cytochrom P450 (CYP) 3A (CYP3A) eller stærke inducere af CYP3A4.
3. Tidligere behandling med PARP-hæmmer, herunder olaparib
4. Patienter med tidligere MDS eller AML

For modul C:

1. Forudgående eksponering for et eller flere af følgende: Nitrosourea eller mitomycin C <6 uger; ethvert middel med Wee1-hæmning som dets primære farmakologi; forudgående behandling med AZD1775
2. Alle lægemidler eller produkter, der vides at være følsomme over for CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk indeks, eller moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4
3. Urtepræparater
4. Refraktær kvalme og opkastning eller kroniske GI-sygdomme
5. Hjertesygdom <6 måneder

For modul E:

1. Mindre operation <14 dage efter første dosis
2. Eksponering for specifikke substrater af OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K <5x halveringstid før behandling. Eksponering for stærke/moderate inhibitorer/inducere af CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BRCP, hvis det tages inden for udvaskningsperioder før den første dosis
3. Hæmopoietiske vækstfaktorer (filgrastim, sargramostim, GM-CSF) <14 dage før behandling
4. Andre mTOR-hæmmere
5. Nyresygdom eller renal tubulær acidose
6. Ukontrolleret type 1 eller 2 diabetes

For modul F:

1. AST ≤ 2,5xULN eller ≤5xULN med levermetastaser

For modul G:

1. Har tidligere haft behandling med MEK, Ras eller Raf hæmmer.
2. Ethvert af følgende oftalmiske kriterier: Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati, løsrivelse af retinalt pigmenteret epitel eller retinal veneokklusion; intraokulært tryk (IOP) >21 mmHg; ukontrolleret glaukom (uanset IOP)
3. Baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <55 % målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller, hvis det er tilladt, en multigated acquisition (MUGA) scanning. Passende korrektion, der skal bruges, hvis en MUGA udføres.
4. Tidligere moderat eller svær svækkelse af LVEF (<45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på MUGA), selvom fuld restitution er indtruffet.
5. Mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, og som vurderet af investigator, anvender ikke en effektiv præventionsmetode og kvindelige patienter, der ammer.
6. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.
7. Modtager eller har modtaget systemisk behandling med nitrosourea, mitomycin eller suramin inden for 6 uger før start af undersøgelsesbehandling.