Open-Label, randomiserad, multidrog, biomarkörriktad, fas 1b-studie i Pts med muskelinvasiv blåscancer (BISCAY)

Inklusionskriterier för alla moduler:

1. Metastaserande MIBC
2. 2:a/3:e raden
3. Misslyckad adjuvant/neoadjuvant kemoterapi <1 år
4. 1 lesion ≥10 mm vid baslinjen i den längsta diametern lämplig för noggrann upprepad mätning
5. WHO perf. status 0-1

För modul A:

1. M/F ≥25
2. Bekräftelse av FGFR3-mutation eller FGFR-fusion

För modul B:

1. Hgb ≥10 g/dL
2. Skadlig mutation, deletion eller trunkering i alla HRR-gener

För modul C:

1. Tumören har en deletion eller inaktiverande mutation av CDKN2A- eller RB1-generna och/eller amplifiering av CCNE1-, MYC-, MYCL- eller MYCN-gener

För modul E:

1. Preventivmedel måste bibehållas under hela behandlingen med vistusertib och 16 veckor efter sista dosen

För modul F:

1. Tillräcklig organ- och märgfunktion, definierad som leukocyter ≥3,0x10(exp9)/L; ANC ≥1,5x10(exp9)/L; trombocyter ≥100x10(exp9)/L
2. Preventivåtgärder måste vidtas under hela behandlingen med AZD9150 och i 180 dagar efter den sista dosen.

Uteslutningskriterier för alla moduler:

1. Immunterapi, kemoterapi, anticancermedel, strålbehandling <4 veckor, eller strålbehandling för palliation <2 veckor, eventuella studieläkemedel <30 dagar.
2. Stor operation <4 veckor
3. Olösta toxiciteter från tidigare behandling
4. Samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling
5. Immunsuppressiva läkemedel <28 dagar
6. Något av följande: Autoimmun sjukdom ≤2 år; IBD; primär immunbrist; organtransplantation som kräver immunsuppressiva medel
7. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor
8. Allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom
9. Något av följande: Medel QTc ≥470 ms; avvikelser i vilo-EKG; faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmi; okontrollerad hyper/hypotension; LVEF <55%; förmaksflimmer; NYHA Grad II-IV; allvarlig valvulär sjukdom; okontrollerad angina; stroke/TIA <6 månader; akut kranskärlssyndrom <6 månader
10. Något av följande laboratorievärden: ANC <1,5x10(exp9)/L; Blodplättar <100x10(exp9)/L; Hgb <9,0 g/dL; ALT >2,5xULN eller >5xULN med levermets; Totalt bilirubin >1,5 gånger ULN eller med Gilberts sjukdom ≥2×ULN; Kreatinin >1,5xULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min; Korrigerad Ca >ULN, PO4 >ULN
11. Aktiv infektion inklusive tuberkulos, hepatit B (HBV), hepatit C (HCV) eller humant immunbristvirus. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
12. Levande försvagad vaccination <30 dagar

För modul A:

1. Tidigare exponering för: Nitrosourea eller mitomycin C <6 veckor; vilket medel som helst med FGFR-hämning som sin primära farmakologi; AZD4547; potenta hämmare/inducerare av CYP3A4, hämmare av CYP2D6 eller substrat för CYP3A4 <2 veckor
2. Oftalmologiska kriterier: RPED; laserbehandling eller intraokulär injektion för makuladegeneration; åldersrelaterad makuladegeneration; retinal venocklusion; retinal degenerativ sjukdom; annan kliniskt relevant korioretinal defekt
3. Refraktärt illamående/kräkningar, kroniska GI-sjukdomar eller tidigare tarmresektion

För modul B:

1. Transfusion <120 dagar
2. Samtidiga läkemedel som är starka hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A (CYP3A) eller starka inducerare av CYP3A4.
3. Tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive olaparib
4. Patienter med anamnes på MDS eller AML

För modul C:

1. Tidigare exponering för något av följande: Nitrosourea eller mitomycin C <6 veckor; något medel med Wee1-hämning som sin primära farmakologi; tidigare behandling med AZD1775
2. Alla läkemedel eller produkter som är kända för att vara känsliga för CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index, eller måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4
3. Örtpreparat
4. Refraktärt illamående och kräkningar eller kroniska GI-sjukdomar
5. Hjärtsjukdom <6 månader

För modul E:

1. Mindre operation <14 dagar efter första dosen
2. Exponering för specifika substrat av OATP1B1, OATP1B3, MATE1 och MATE2K <5x halveringstid före behandling. Exponering för starka/måttliga hämmare/inducerare av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) och BRCP om de tas inom utvaskningsperioder före den första dosen
3. Hemopoetiska tillväxtfaktorer (filgrastim, sargramostim, GM-CSF) <14 dagar före behandling
4. Andra mTOR-hämmare
5. Njursjukdom eller njurtubulär acidos
6. Okontrollerad diabetes typ 1 eller 2

För modul F:

1. ASAT ≤ 2,5xULN eller ≤5xULN med levermetastaser

För modul G:

1. Har tidigare haft behandling med MEK-, Ras- eller Raf-hämmare.
2. Något av följande oftalmiska kriterier: Aktuell eller tidigare historia av central serös retinopati, avlossning av retinalt pigmenterat epitel eller retinal venocklusion; intraokulärt tryck (IOP) >21 mmHg; okontrollerat glaukom (oavsett IOP)
3. Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <55 % mätt med ekokardiogram (ECHO) eller, om tillåtet, en multigated acquisition (MUGA) skanning. Lämplig korrigering som ska användas om en MUGA utförs.
4. Tidigare måttlig eller allvarlig försämring av LVEF (<45 % på ekokardiografi eller motsvarande på MUGA) även om full återhämtning har skett.
5. Manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential och, enligt utredarens bedömning, använder inte en effektiv metod för preventivmedel och kvinnliga patienter som ammar.
6. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD.
7. Får eller har fått systemisk behandling med nitrosourea, mitomycin eller suramin inom 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.