针对肌肉浸润性膀胱癌患者的开放标签、随机、多药物、生物标志物导向的 1b 期研究 (BISCAY)

所有模块的纳入标准：

1. 转移性MIBC
2. 二线/三线
3. 辅助/新辅助化疗失败 <1 年
4. 1个病灶基线≥10mm，最长直径适合准确重复测量
5. 世卫组织表现。状态 0-1

对于模块 A：

1. 男/女≥25
2. FGFR3突变或FGFR融合的确认

对于模块 B：

1. 血红蛋白≥10克/分升
2. 任何 HRR 基因的有害突变、缺失或截断

对于模块 C：

1. 肿瘤具有 CDKN2A 或 RB1 基因的缺失或失活突变和/或 CCNE1、MYC、MYCL 或 MYCN 基因的扩增

对于模块 E：

1. 避孕必须在整个 vistusertib 治疗期间和最后一次给药后 16 周持续

对于模块 F：

1. 足够的器官和骨髓功能，定义为白细胞≥3.0x10(exp9)/L；主动降噪≥1.5x10(exp9)/L；血小板≥100x10(exp9)/L
2. 避孕措施必须在 AZD9150 的整个治疗过程中和最后一次给药后的 180 天内持续。

所有模块的排除标准：

1. 免疫疗法、化学疗法、抗癌药、放射疗法<4 周或姑息性放射疗法<2 周，任何研究药物<30 天。
2. 大手术 <4 周
3. 先前治疗未解决的毒性
4. 同步化疗、免疫疗法、生物或激素疗法
5. 免疫抑制药物 <28 天
6. 以下任何一项：自身免疫性疾病≤2 年；炎症性肠病；原发性免疫缺陷；需要免疫抑制剂的器官移植
7. 脊髓压迫或脑转移，经过治疗且稳定并且至少 4 周内不需要类固醇
8. 严重或不受控制的全身性疾病
9. 以下任何一项：平均 QTc ≥470 毫秒；静息心电图异常；增加 QTc 延长或心律失常风险的因素；不受控制的高血压/低血压； LVEF <55%；心房颤动; NYHA II-IV 级；严重的瓣膜病；不受控制的心绞痛;中风/TIA <6 个月；急性冠脉综合征 <6 个月
10. 以下任一实验室值：ANC <1.5x10(exp9)/L； 血小板<100x10(exp9)/L； Hgb <9.0 克/分升； ALT >2.5xULN 或 >5xULN 伴有肝脏代谢物；总胆红素 >1.5 倍 ULN 或患有吉尔伯特病 ≥2×ULN；肌酐 >1.5xULN 同时肌酐清除率 <50 mL/min；校正 Ca >ULN, PO4 >ULN
11. 活动性感染，包括结核病、乙型肝炎 (HBV)、丙型肝炎 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒。 过去或已解决 HBV 感染的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。
12. 减毒活疫苗<30天

对于模块 A：

1. 之前接触过： 亚硝基脲或丝裂霉素 C <6 周；以 FGFR 抑制为主要药理学的任何药物； AZD4547； CYP3A4 的有效抑制剂/诱导剂、CYP2D6 抑制剂或 CYP3A4 底物 <2 周
2. 眼科标准：RPED；黄斑变性的激光治疗或眼内注射；年龄相关性黄斑变性;视网膜静脉阻塞；视网膜退化性疾病；其他临床相关的脉络膜视网膜缺损
3. 难治性恶心/呕吐、慢性胃肠道疾病或既往肠切除术

对于模块 B：

1. 输血 <120 天
2. 同时使用的药物是细胞色素 P450 (CYP) 3A (CYP3A) 的强抑制剂或 CYP3A4 的强诱​​导剂。
3. 既往接受过 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼
4. 有 MDS 或 AML 病史的患者

对于模块 C：

1. 之前接触过以下任何一种：亚硝基脲或丝裂霉素 C <6 周；任何以 Wee1 抑制为主要药理学的药物；先前使用 AZD1775 治疗
2. 已知对 CYP3A4 底物敏感的任何药物或产品或治疗指数窄的 CYP3A4 底物，或中度至强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂
3. 草药制剂
4. 难治性恶心呕吐或慢性胃肠道疾病
5. 心脏病 <6 个月

对于模块 E：

1. 小手术 < 首次给药后 14 天
2. 暴露于 OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的特定底物 <5 倍的治疗前半衰期。 如果在首次给药前的清除期内服用，则暴露于 CYP3A4/5、Pgp (MDR1) 和 BRCP 的强/中度抑制剂/诱导剂
3. 造血生长因子（非格司亭、沙格司亭、GM-CSF）治疗前 <14 天
4. 其他 mTOR 抑制剂
5. 肾脏疾病或肾小管酸中毒
6. 不受控制的 1 型或 2 型糖尿病

对于模块 F：

1. AST ≤ 2.5xULN 或 ≤5xULN 伴有肝转移

对于模块 G：

1. 之前曾接受过 MEK、Ras 或 Raf 抑制剂治疗。
2. 任何以下眼科标准： 中心性浆液性视网膜病变、视网膜色素上皮脱离或视网膜静脉阻塞的当前或既往病史；眼压 (IOP) >21 毫米汞柱；不受控制的青光眼（不考虑眼压）
3. 通过超声心动图 (ECHO) 测量的基线左心室射血分数 (LVEF) <55%，或者，如果允许，多门采集 (MUGA) 扫描。 如果执行 MUGA，将使用适当的校正。
4. 既往有中度或重度 LVEF 损伤（超声心动图 <45% 或 MUGA 等效值），即使已完全恢复。
5. 具有生殖潜力的男性或女性患者，根据研究者的判断，未采用有效的节育方法和母乳喂养的女性患者。
6. 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据。
7. 在开始研究治疗之前的 6 周内接受或已经接受亚硝基脲、丝裂霉素或苏拉明的全身治疗。