Biomarkør for hypophosphatasia sygdom (BioHypophos) (BioHypophos)

Hypophosphatasia (HPP) er en sjælden genetisk lidelse, der er karakteriseret ved unormal udvikling af knogler og tænder. Disse abnormiteter opstår på grund af defekt mineralisering, den proces, hvorved knogler og tænder optager mineraler som calcium og fosfor. Disse mineraler er nødvendige for korrekt hårdhed og styrke. Defekt mineralisering resulterer i knogler, der er bløde og tilbøjelige til brud og deformitet. Defekt mineralisering af tænder kan føre til for tidlig tandtab. De specifikke symptomer kan variere meget fra person til person, nogle gange endda blandt medlemmer af samme familie. Der er fem store kliniske former for HPP, der spænder fra en ekstremt alvorlig form, der kan forårsage dødfødsel til en form, der kun er forbundet med for tidligt tab af mælketænder, men ingen knogleabnormiteter. Hypophosphatasia er forårsaget af mutationer i det vævs ikke-specifikke alkaliske fosfatase (ALPL) gen. Dette gen er også kendt som TNSALP-genet. Sådanne mutationer fører til lave niveauer af det vævs uspecifikke alkaliske phosphatase-enzym. Afhængigt af den specifikke form kan hypofosfatasi nedarves på en autosomal recessiv eller autosomal dominant måde.

Hypofosfatasi er en ekstremt varierende lidelse. Fem store kliniske former er blevet identificeret baseret primært på alderen for symptomernes begyndelse og diagnosen. Disse er kendt som perinatal, infantil, barndom, voksen og odontohypophosphatasia. Generelt korrelerer sværhedsgraden af ​​disse forskellige former for hypofosfatasi til den resterende alkaliske fosfataktivitet i kroppen, hvor mindre enzymaktivitet forårsager mere alvorlig sygdom. Fordi hypofosfatasi er en meget varierende lidelse, er det vigtigt at bemærke, at berørte personer måske ikke har alle symptomerne, og at hvert enkelt tilfælde er unikt. Nogle børn vil udvikle alvorlige komplikationer tidligt i livet; andre har mild sygdom, der kan forbedres i løbet af ungt voksenliv.

Perinatal hypofosfatasi er forbundet med dyb inaktivitet af alkalisk fosfatase og markant nedsat mineralisering. Følgelig formår skelettet ikke ordentligt i livmoderen. Specifikke skeletmisdannelser kan variere, men korte, bøjede arme og ben og underudviklede ribben forekommer ofte. Nogle graviditeter ender med dødfødsel. I andre tilfælde overlever berørte nyfødte i flere dage, men forsvinder fra respirationssvigt på grund af deformiteter i brystet og underudviklede lunger.

Infantil hypofosfatasi kan ikke have nogen mærkbare abnormiteter ved fødslen, men symptomer kan blive tydelige når som helst inden for de første seks måneder. Det første symptom kan være, at man ikke tager på i vægt og vokser med den forventede hastighed for alder og køn, kaldet "manglende trives". Nogle berørte babyer udviser senere tidlig sammensmeltning af kraniets knogler (kraniosynostose), hvilket kan resultere i, at hovedet virker uforholdsmæssigt bredt (brachycephali). Kraniosynostose kan være forbundet med øget tryk af cerebrospinalvæsken, en tilstand kendt som "intrakraniel hypertension". Denne komplikation kan forårsage hovedpine, hævelse af den optiske disk (papillødem) og udbuling af øjnene (proptose). Berørte spædbørn har blødgjorte, svækkede knogler, der fører til skeletmisdannelser af rakitis. Rakitis er en knoglesygdom, der opstår under vækst med blødgøring af knogler og karakteristiske bøjedeformiteter af benene fra vækstpladeabnormiteter. Forstørrede håndled og ankelled kan forekomme. Berørte spædbørn kan også have deformiteter i brystet og ribben og ribbensbrud, hvilket disponerer dem for lungebetændelse. Varierende grader af pulmonal insufficiens og vejrtrækningsbesvær kan udvikle sig, hvilket potentielt udvikler sig til livstruende respirationssvigt. Episoder med feber og knoglesmerter eller ømme knogler kan forekomme. Nogle spædbørn udviser nedsat muskeltonus (hypotoni), så en baby virker "floppy" såvel som forhøjede niveauer af calcium i blodet (hypercalcæmi). Hypercalcæmi kan forårsage opkastning, forstoppelse, svaghed og dårlig fodring. I sjældne tilfælde kan vitamin B6-afhængige anfald forekomme. Øget udskillelse af calcium kan føre til nyreskade (nyre). Nogle gange er der spontan forbedring af mineralisering i den tidlige barndom, med undtagelse af kraniosynostose. Kort statur og skeletdeformiteter kan vare ved hele livet.

Hypofosfatasi i barndommen er meget variabel, men er mindre alvorlig end den infantile form. Berørte børn kan nogle gange have kraniosynostose og udvise tegn på intrakraniel hypertension. Skeletmisdannelser, der ligner rakitis, kan blive synlige i 2 til 3 års alderen. Knogle- og ledsmerter og brud kan forekomme. Babytænder kan falde ud tidligere end normalt. Nogle børn er svage og oplever forsinkelser i at gå, og når de lærer at gå, kan de have en tydelig, vraltende gang. Spontan remission af knoglesymptomer er blevet rapporteret i ungt voksenliv, men sådanne symptomer kan gentage sig i middelalderen eller sent i voksenalderen.

Voksen hypofosfatasi er karakteriseret ved en bred vifte af symptomer. Berørte personer har osteomalaci, en blødgøring af knoglerne hos voksne. Nogle individer har en historie med rakitis i barndommen eller har oplevet for tidlig tab af mælketænder. Personer med voksenhypofosfatasi kan opleve brud, især stressfrakturer i fødderne eller pseudofrakturer i låret. Gentagne brud kan resultere i kroniske smerter og svækkelse. Brud på rygsøjlen synes mindre almindelige, men forekommer også. Knoglesmerter er en almindelig komplikation. Nogle ramte voksne udvikler ledbetændelse og smerter i nærheden af ​​eller omkring visse led på grund af ophobning af calciumkrystaller (calcific periarthritis) eller en tilstand kaldet chondrocalcinosis, karakteriseret ved ophobning af calciumkrystaller i leddenes brusk, som nogle gange beskadiger leddet. Andre har pludselige, stærke smerter i leddet (pseudo-gigt). Berørte voksne kan opleve tab af voksne tænder.

Odontohypophosphatasia er karakteriseret ved for tidligt tab af tænder i barndommen eller tab af tænder i voksenalderen. Det er et isoleret fund, der ikke forekommer sammen med de karakteristiske knoglesymptomer ved andre former for hypofosfatasi.

For hypofosfatasi kan mutationer i ALPL-genet nedarves på en autosomal recessiv eller autosomal dominant måde. De perinatale og infantile former for HPP nedarves på en autosomal recessiv måde. Barndomsformen kan være autosomal recessiv eller autosomal dominant. Den voksne form og odontohypophosphatasia er typisk autosomalt dominerende lidelser, men kan i sjældne tilfælde nedarves som et autosomalt recessivt træk.

En diagnose af hypofosfatasi er baseret på identifikation af karakteristiske tegn og symptomer, en detaljeret patienthistorie, en grundig klinisk evaluering og en række laboratorietests, herunder røntgenundersøgelser. Korrekt diagnose af hypofosfatasi er let for læger, der er fortrolige med eller har erfaring med denne lidelse.

Nye metoder, som massespektrometri, giver en god chance for at karakterisere specifikke metaboliske ændringer i blodet (plasma) hos berørte patienter, som gør det muligt i fremtiden at diagnosticere sygdommen tidligere med en højere sensitivitet og specificitet.

Derfor er det målet med undersøgelsen at identificere og validere en ny biokemisk markør fra plasma fra de berørte patienter, der hjælper andre patienter til gavn ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.