Biomarqueur de la maladie de l'hypophosphatasie (BioHypophos) (BioHypophos)

L'hypophosphatasie (HPP) est une maladie génétique rare caractérisée par un développement anormal des os et des dents. Ces anomalies sont dues à une minéralisation défectueuse, le processus par lequel les os et les dents absorbent les minéraux tels que le calcium et le phosphore. Ces minéraux sont nécessaires pour une dureté et une résistance appropriées. Une minéralisation défectueuse donne des os mous et sujets aux fractures et aux déformations. Une minéralisation défectueuse des dents peut entraîner une perte prématurée des dents. Les symptômes spécifiques peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, parfois même parmi les membres d'une même famille. Il existe cinq formes cliniques majeures d'HPP qui vont d'une forme extrêmement grave pouvant entraîner une mortinaissance à une forme associée uniquement à la perte prématurée des dents de lait (de lait), mais sans anomalies osseuses. L'hypophosphatasie est causée par des mutations du gène tissulaire de la phosphatase alcaline non spécifique (ALPL). Ce gène est également connu sous le nom de gène TNSALP. De telles mutations conduisent à de faibles niveaux de l'enzyme phosphatase alcaline non spécifique du tissu. Selon la forme spécifique, l'hypophosphatasie peut être héritée de manière autosomique récessive ou autosomique dominante.

L'hypophosphatasie est un trouble extrêmement variable. Cinq formes cliniques majeures ont été identifiées en fonction principalement de l'âge d'apparition des symptômes et du diagnostic. Ceux-ci sont connus comme périnatal, infantile, infantile, adulte et odontohypophosphatasie. Généralement, la gravité de ces différentes formes d'hypophosphatasie est corrélée à l'activité résiduelle du phosphate alcalin dans l'organisme, une activité enzymatique moindre provoquant une maladie plus grave. Étant donné que l'hypophosphatasie est un trouble très variable, il est important de noter que les personnes concernées peuvent ne pas présenter tous les symptômes et que chaque cas individuel est unique. Certains enfants développeront des complications graves tôt dans la vie ; d'autres ont une maladie bénigne qui peut s'améliorer au cours de la vie de jeune adulte.

L'hypophosphatasie périnatale est associée à une profonde inactivité de la phosphatase alcaline et à une minéralisation nettement altérée. Par conséquent, le squelette ne se forme pas correctement dans l'utérus. Des malformations squelettiques spécifiques peuvent varier, mais des bras et des jambes courts et courbés et des côtes sous-développées se produisent souvent. Certaines grossesses se terminent par une mortinaissance. Dans d'autres cas, les nouveau-nés affectés survivent pendant plusieurs jours, mais décèdent d'une insuffisance respiratoire due à des déformations de la poitrine et à des poumons sous-développés.

L'hypophosphatasie infantile peut ne présenter aucune anomalie notable à la naissance, mais les symptômes peuvent apparaître à tout moment au cours des six premiers mois. Le symptôme initial peut être l'incapacité à prendre du poids et à grandir au rythme attendu pour l'âge et le sexe, appelé « retard de croissance ». Certains bébés affectés présentent plus tard une fusion précoce des os du crâne (craniosynostose), ce qui peut entraîner une tête disproportionnellement large (brachycéphalie). La craniosynostose peut être associée à une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien, une affection connue sous le nom d'"hypertension intracrânienne". Cette complication peut provoquer des maux de tête, un gonflement du disque optique (œdème papillaire) et un gonflement des yeux (exophtalmie). Les nourrissons touchés ont des os ramollis et affaiblis qui conduisent aux malformations squelettiques du rachitisme. Le rachitisme est une maladie des os qui survient au cours de la croissance avec un ramollissement des os et des déformations caractéristiques de courbure des jambes dues à des anomalies de la plaque de croissance. Une hypertrophie des articulations du poignet et de la cheville peut survenir. Les nourrissons touchés peuvent également présenter des déformations de la poitrine et des côtes et des fractures des côtes, les prédisposant à la pneumonie. Des degrés divers d'insuffisance pulmonaire et de difficultés respiratoires peuvent se développer, évoluant potentiellement vers une insuffisance respiratoire potentiellement mortelle. Des épisodes de fièvre et de douleurs osseuses, ou des os sensibles peuvent survenir. Certains nourrissons présentent une diminution du tonus musculaire (hypotonie) de sorte qu'un bébé semble "flasque" ainsi que des niveaux élevés de calcium dans le sang (hypercalcémie). L'hypercalcémie peut provoquer des vomissements, de la constipation, de la faiblesse et une mauvaise alimentation. Dans de rares cas, des convulsions dépendantes de la vitamine B6 peuvent survenir. Une excrétion accrue de calcium peut entraîner des lésions rénales (rénales). Parfois, il y a une amélioration spontanée de la minéralisation pendant la petite enfance, à l'exception de la craniosténose. Une petite taille et des malformations squelettiques peuvent persister toute la vie.

L'hypophosphatasie infantile est très variable, mais moins sévère que la forme infantile. Les enfants atteints peuvent parfois avoir une craniosténose et présenter des signes d'hypertension intracrânienne. Des malformations squelettiques qui ressemblent au rachitisme peuvent apparaître à l'âge de 2 à 3 ans. Des douleurs osseuses et articulaires et des fractures peuvent survenir. Les dents de lait peuvent tomber plus tôt que la normale. Certains enfants sont faibles et éprouvent des retards dans la marche, et lorsqu'ils apprennent à marcher, ils peuvent avoir une démarche distincte et dandinante. Une rémission spontanée des symptômes osseux a été signalée chez les jeunes adultes, mais ces symptômes peuvent réapparaître à l'âge moyen ou à la fin de l'âge adulte.

L'hypophosphatasie de l'adulte se caractérise par une grande variété de symptômes. Les personnes touchées souffrent d'ostéomalacie, un ramollissement des os chez l'adulte. Certaines personnes ont des antécédents de rachitisme pendant l'enfance ou ont subi une perte prématurée de leurs dents de lait. Les personnes atteintes d'hypophosphatasie adulte peuvent subir des fractures, en particulier des fractures de stress aux pieds ou des pseudofractures de la cuisse. Des fractures répétées peuvent entraîner des douleurs chroniques et une débilité. Les fractures de la colonne vertébrale semblent moins fréquentes, mais se produisent également. La douleur osseuse est une complication fréquente. Certains adultes touchés développent une inflammation et des douleurs articulaires près ou autour de certaines articulations en raison de l'accumulation de cristaux de calcium (périarthrite calcifiante) ou d'une affection appelée chondrocalcinose, caractérisée par l'accumulation de cristaux de calcium dans le cartilage des articulations, endommageant parfois l'articulation. D'autres ont des douleurs articulaires soudaines et intenses (pseudo-goutte). Les adultes affectés peuvent subir une perte de dents adultes.

L'odontohypophosphatasie est caractérisée par la perte prématurée de dents dans l'enfance ou la perte de dents à l'âge adulte. Il s'agit d'une découverte isolée qui ne se produit pas avec les symptômes osseux caractéristiques d'autres formes d'hypophosphatasie.

Pour l'hypophosphatasie, les mutations du gène ALPL peuvent être héritées de manière autosomique récessive ou autosomique dominante. Les formes périnatales et infantiles d'HPP sont héritées de manière autosomique récessive. La forme infantile peut être autosomique récessive ou autosomique dominante. La forme adulte et l'odontohypophosphatasie sont généralement des troubles autosomiques dominants, mais dans de rares cas, ils peuvent être hérités comme un trait autosomique récessif.

Un diagnostic d'hypophosphatasie est basé sur l'identification des signes et symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests de laboratoire, y compris des études radiographiques. Le diagnostic correct de l'hypophosphatasie est facile pour les médecins qui sont familiers ou expérimentés avec ce trouble.

De nouvelles méthodes, comme la spectrométrie de masse, donnent une bonne chance de caractériser des altérations métaboliques spécifiques dans le sang (plasma) des patients atteints qui permettent de diagnostiquer à l'avenir la maladie plus tôt, avec une sensibilité et une spécificité plus élevées.

C'est pourquoi l'objectif de l'étude est d'identifier et de valider un nouveau marqueur biochimique à partir du plasma des patients atteints permettant de faire bénéficier d'autres patients par un diagnostic précoce et donc un traitement plus précoce.