Biomarkkeri hypofosfatasiataudille (BioHypophos) (BioHypophos)

Hypofosfatasia (HPP) on harvinainen geneettinen sairaus, jolle on ominaista luiden ja hampaiden epänormaali kehitys. Nämä poikkeavuudet johtuvat puutteellisesta mineralisaatiosta, prosessista, jossa luut ja hampaat ottavat vastaan ​​mineraaleja, kuten kalsiumia ja fosforia. Näitä mineraaleja tarvitaan oikean kovuuden ja lujuuden takaamiseksi. Viallinen mineralisaatio johtaa luihin, jotka ovat pehmeitä ja alttiita murtumille ja epämuodostumille. Hampaiden puutteellinen mineralisaatio voi johtaa hampaiden ennenaikaiseen menetykseen. Oireet voivat vaihdella suuresti henkilöittäin, joskus jopa saman perheen jäsenten kesken. HPP:llä on viisi pääasiallista kliinistä muotoa, jotka vaihtelevat erittäin vaikeasta muodosta, joka voi aiheuttaa kuolleena syntymän, muotoon, johon liittyy vain maitohampaiden ennenaikainen menetys, mutta ei luustopoikkeavuuksia. Hypofosfatasia johtuu kudosten epäspesifisen alkalisen fosfataasin (ALPL) geenin mutaatioista. Tämä geeni tunnetaan myös nimellä TNSALP-geeni. Tällaiset mutaatiot johtavat kudoksen epäspesifisen alkalisen fosfataasientsyymin alhaisiin tasoihin. Tietystä muodosta riippuen hypofosfatasia voi periytyä autosomaalisesti resessiivisesti tai autosomaalisesti dominantilla tavalla.

Hypofosfatasia on erittäin vaihteleva sairaus. Viisi pääasiallista kliinistä muotoa on tunnistettu pääasiassa oireiden alkamisiän ja diagnoosin perusteella. Nämä tunnetaan perinataali-, infantiili-, lapsuuden-, aikuis- ja odontohypofosfatasiana. Yleensä näiden erilaisten hypofosfatasiamuotojen vakavuus korreloi elimistössä jäännösalkalisen fosfaatin aktiivisuuden kanssa, ja pienempi entsyymiaktiivisuus aiheuttaa vakavampia sairauksia. Koska hypofosfatasia on hyvin vaihteleva sairaus, on tärkeää huomata, että sairastuneilla henkilöillä ei välttämättä ole kaikkia oireita ja että jokainen tapaus on ainutlaatuinen. Jotkut lapset kehittävät vakavia komplikaatioita varhain elämässä; toisilla on lievä sairaus, joka voi parantua nuoren aikuisiän aikana.

Perinataalinen hypofosfatasia liittyy alkalisen fosfataasin syvään inaktiivisuuteen ja huomattavasti heikentyneeseen mineralisaatioon. Tämän seurauksena luuranko ei muodostu kunnolla kohdussa. Tietyt luuston epämuodostumat voivat vaihdella, mutta usein esiintyy lyhyitä, taipuneita käsiä ja jalkoja sekä alikehittyneitä kylkiluita. Jotkut raskaudet päättyvät kuolleena syntymiseen. Muissa tapauksissa sairaat vastasyntyneet elävät useita päiviä, mutta menehtyvät hengitysvajauksesta rintakehän epämuodostumien ja alikehittyneiden keuhkojen vuoksi.

Infantiilissa hypofosfatasiassa ei välttämättä ole havaittavia poikkeavuuksia syntymässä, mutta oireet voivat ilmetä milloin tahansa ensimmäisen kuuden kuukauden aikana. Ensimmäinen oire voi olla epäonnistuminen lihoa ja kasvaa odotetulla iän ja sukupuolen nopeudella, jota kutsutaan "epäonnistukseksi". Joillakin sairastuneilla vauvoilla on myöhemmin kallon luiden varhainen fuusio (kraniosynostoosi), mikä voi johtaa siihen, että pää näyttää suhteettoman leveältä (brakykefalia). Kraniosynostoosi voi liittyä aivo-selkäydinnesteen kohonneeseen paineeseen, joka tunnetaan nimellä "kallonsisäinen hypertensio". Tämä komplikaatio voi aiheuttaa päänsärkyä, näkölevyn turvotusta (papilledeema) ja silmien pullistumia (proptoosi). Sairastuneilla pikkulapsilla on pehmentyneet, heikentyneet luut, jotka johtavat riisitautien luuston epämuodostumiin. Riisitauti on luusairaus, joka ilmenee kasvun aikana, jolloin luu pehmenee ja jaloissa esiintyy tyypillisiä taipumisen epämuodostumia kasvulevyn poikkeavuuksien vuoksi. Ranne- ja nilkkanivelet voivat laajentua. Sairastuneilla vauvoilla voi myös olla epämuodostumia rintakehässä ja kylkiluissa sekä kylkiluiden murtumia, mikä altistaa heidät keuhkokuumeelle. Eriasteisia keuhkojen vajaatoimintaa ja hengitysvaikeuksia voi kehittyä, mikä saattaa edetä hengenvaaralliseen hengitysvajaukseen. Kuume- ja luukipujaksoja tai arkoja luita voi esiintyä. Joillakin pikkulapsilla on heikentynyt lihasjännitys (hypotonia), joten vauva näyttää "levottomalta" ja veren kalsiumpitoisuudet ovat kohonneet (hyperkalsemia). Hyperkalsemia voi aiheuttaa oksentelua, ummetusta, heikkoutta ja huonoa ruokintaa. Harvinaisissa tapauksissa voi esiintyä B6-vitamiinista riippuvaisia ​​kohtauksia. Lisääntynyt kalsiumin erittyminen voi johtaa munuaisvaurioihin. Joskus varhaislapsuudessa mineralisaatio paranee spontaanisti, lukuun ottamatta kraniosynostoosia. Lyhyt kasvu ja luuston epämuodostumat voivat säilyä elinikäisenä.

Lapsuuden hypofosfatasia on erittäin vaihteleva, mutta se on vähemmän vakava kuin infantiili muoto. Sairastuneilla lapsilla voi joskus olla kraniosynostoosi ja kallonsisäisen verenpaineen merkkejä. Riisitautia muistuttavat luuston epämuodostumat voivat ilmetä 2–3 vuoden iässä. Luu- ja nivelkipuja ja murtumia voi esiintyä. Vauvan hampaat voivat pudota pois normaalia aikaisemmin. Jotkut lapset ovat heikkoja ja kokevat viiveitä kävelemisessä, ja kun he oppivat kävelemään, heillä voi olla selkeä, kahlaava kävely. Luuoireiden spontaania lievenemistä on raportoitu nuorella aikuisiällä, mutta oireet voivat uusiutua keski-iässä tai myöhään aikuisiässä.

Aikuisten hypofosfatasialle on ominaista laaja valikoima oireita. Sairastuneilla henkilöillä on osteomalasia, aikuisten luiden pehmeneminen. Jotkut henkilöt ovat sairastaneet riisitautia lapsuudessa tai he ovat kokeneet maitohampaiden ennenaikaista menetystä. Henkilöt, joilla on aikuisen hypofosfatasia, voivat kokea murtumia, erityisesti rasitusmurtumia jaloissa tai pseudomurtumia reisissä. Toistuvat murtumat voivat aiheuttaa kroonista kipua ja heikkoutta. Selkärangan murtumat näyttävät vähemmän yleisiltä, ​​mutta niitä myös esiintyy. Luukipu on yleinen komplikaatio. Joillekin sairastuneille aikuisille kehittyy niveltulehdus ja kipu tiettyjen nivelten läheisyydessä tai niiden ympärillä kalsiumkiteiden kerääntymisen vuoksi (kalsiumperiartriitti) tai kondrokalsinoosiksi kutsuttu tila, jolle on ominaista kalsiumkiteiden kerääntyminen nivelrustoon, mikä joskus vahingoittaa niveltä. Toisilla on äkillistä, voimakasta nivelkipua (pseudo kihti). Sairastuneet aikuiset voivat kokea aikuisten hampaiden menetystä.

Odontohypofosfatasialle on ominaista hampaiden ennenaikainen menetys lapsuudessa tai hampaiden menetys aikuisiässä. Se on yksittäinen löydös, jota ei esiinny muiden hypofosfatasiamuotojen tyypillisten luuoireiden kanssa.

Hypofosfatasiassa ALPL-geenin mutaatiot voivat periytyä autosomaalisesti resessiivisesti tai autosomaalisesti dominantilla tavalla. HPP:n perinataaliset ja infantiilit muodot periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti. Lapsuuden muoto voi olla autosomaalinen resessiivinen tai autosomaalinen dominantti. Aikuisen muoto ja odontohypofosfatasia ovat tyypillisesti autosomaalisesti hallitsevia sairauksia, mutta ne voivat harvoissa tapauksissa periytyä autosomaalisena resessiivisenä ominaisuutena.

Hypofosfatasian diagnoosi perustuu tyypillisten merkkien ja oireiden tunnistamiseen, yksityiskohtaiseen potilashistoriaan, perusteelliseen kliiniseen arviointiin ja erilaisiin laboratoriotutkimuksiin, mukaan lukien röntgentutkimukset. Hypofosfatasian oikea diagnoosi on helppoa lääkäreille, jotka tuntevat tämän häiriön tai ovat kokeneet sen.

Uudet menetelmät, kuten massaspektrometria, antavat hyvän mahdollisuuden karakterisoida sairastuneiden potilaiden veren (plasman) spesifisiä aineenvaihduntamuutoksia, jotka mahdollistavat taudin diagnosoimisen tulevaisuudessa aikaisemmin, korkeammalla herkkyydellä ja spesifisyydellä.

Siksi tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa ja validoida uusi biokemiallinen markkeri sairastuneiden potilaiden plasmasta, mikä auttaa muita potilaita varhaisen diagnoosin ja sitä kautta aikaisemman hoidon avulla.