Biomarker für die Hypophosphatasie-Krankheit (BioHypophos) (BioHypophos)

Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene genetische Störung, die durch eine abnormale Entwicklung von Knochen und Zähnen gekennzeichnet ist. Diese Anomalien treten aufgrund einer fehlerhaften Mineralisierung auf, dem Prozess, bei dem Knochen und Zähne Mineralien wie Kalzium und Phosphor aufnehmen. Diese Mineralien sind für die richtige Härte und Festigkeit erforderlich. Eine fehlerhafte Mineralisierung führt zu weichen Knochen, die anfällig für Brüche und Verformungen sind. Eine fehlerhafte Mineralisierung der Zähne kann zu vorzeitigem Zahnverlust führen. Die spezifischen Symptome können von Person zu Person sehr unterschiedlich sein, manchmal sogar zwischen Mitgliedern derselben Familie. Es gibt fünf klinische Hauptformen von HPP, die von einer extrem schweren Form, die eine Totgeburt verursachen kann, bis zu einer Form reichen, die nur mit vorzeitigem Verlust von Milchzähnen, aber keinen Knochenanomalien verbunden ist. Hypophosphatasie wird durch Mutationen im Gen für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (ALPL) verursacht. Dieses Gen ist auch als TNSALP-Gen bekannt. Solche Mutationen führen zu niedrigen Spiegeln des gewebeunspezifischen Enzyms alkalische Phosphatase. Hypophosphatasie kann je nach Ausprägung autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt werden.

Hypophosphatasie ist eine äußerst variable Erkrankung. Fünf klinische Hauptformen wurden hauptsächlich basierend auf dem Alter des Beginns der Symptome und der Diagnose identifiziert. Diese sind als perinatale, infantile, kindliche, erwachsene und Odontohypophosphatasie bekannt. Im Allgemeinen korreliert der Schweregrad dieser verschiedenen Formen von Hypophosphatasie mit der verbleibenden alkalischen Phosphataktivität im Körper, wobei eine geringere Enzymaktivität eine schwerere Erkrankung verursacht. Da Hypophosphatasie eine sehr variable Erkrankung ist, ist es wichtig zu beachten, dass betroffene Personen möglicherweise nicht alle Symptome haben und dass jeder Einzelfall einzigartig ist. Manche Kinder entwickeln früh im Leben schwere Komplikationen; andere haben eine leichte Erkrankung, die sich im jungen Erwachsenenalter bessern kann.

Perinatale Hypophosphatasie ist mit einer ausgeprägten Inaktivität der alkalischen Phosphatase und einer deutlich beeinträchtigten Mineralisierung verbunden. Folglich bildet sich das Skelett im Mutterleib nicht richtig. Spezifische Skelettfehlbildungen können variieren, aber kurze, gebogene Arme und Beine und unterentwickelte Rippen treten häufig auf. Manche Schwangerschaften enden mit einer Totgeburt. In anderen Fällen überleben betroffene Neugeborene mehrere Tage, sterben aber aufgrund von Brustverformungen und unterentwickelten Lungen an Atemversagen.

Die infantile Hypophosphatasie kann bei der Geburt keine auffälligen Anomalien aufweisen, aber die Symptome können jederzeit innerhalb der ersten sechs Monate auftreten. Das erste Symptom kann das Versagen sein, an Gewicht zuzunehmen und mit der für Alter und Geschlecht erwarteten Rate zu wachsen, was als „Gedeihstörung“ bezeichnet wird. Einige betroffene Babys zeigen später eine frühe Verschmelzung der Schädelknochen (Kraniosynostose), was dazu führen kann, dass der Kopf unverhältnismäßig breit erscheint (Brachyzephalie). Eine Kraniosynostose kann mit einem erhöhten Druck der Zerebrospinalflüssigkeit einhergehen, ein Zustand, der als „intrakranielle Hypertonie“ bekannt ist. Diese Komplikation kann Kopfschmerzen, Schwellungen der Papille (Papillenödem) und hervortretende Augen (Proptosis) verursachen. Betroffene Säuglinge haben erweichte, geschwächte Knochen, die zu den Skelettfehlbildungen der Rachitis führen. Rachitis ist eine Knochenkrankheit, die während des Wachstums mit Knochenerweichung und charakteristischen Krümmungsdeformitäten der Beine aufgrund von Anomalien der Wachstumsfuge auftritt. Vergrößerte Hand- und Fußgelenke können auftreten. Betroffene Säuglinge können auch Missbildungen im Brustkorb und in den Rippen sowie Rippenbrüche aufweisen, die sie für eine Lungenentzündung prädisponieren. Lungeninsuffizienz und Atembeschwerden können sich in unterschiedlichem Ausmaß entwickeln und möglicherweise zu lebensbedrohlichem Atemversagen führen. Episoden von Fieber und Knochenschmerzen oder empfindlichen Knochen können auftreten. Einige Säuglinge weisen einen verminderten Muskeltonus (Hypotonie) auf, so dass ein Baby „schlaff“ erscheint, sowie erhöhte Kalziumspiegel im Blut (Hyperkalzämie). Hyperkalzämie kann Erbrechen, Verstopfung, Schwäche und schlechte Nahrungsaufnahme verursachen. In seltenen Fällen können Vitamin-B6-abhängige Krampfanfälle auftreten. Erhöhte Ausscheidung von Calcium kann zu Nierenschäden führen. Manchmal kommt es in der frühen Kindheit zu einer spontanen Verbesserung der Mineralisation, mit Ausnahme der Kraniosynostose. Kleinwuchs und Skelettdeformationen können lebenslang bestehen bleiben.

Die kindliche Hypophosphatasie ist sehr variabel, aber weniger schwerwiegend als die infantile Form. Betroffene Kinder können manchmal eine Kraniosynostose haben und Anzeichen einer intrakraniellen Hypertonie aufweisen. Skelettfehlbildungen, die Rachitis ähneln, können im Alter von 2 bis 3 Jahren sichtbar werden. Knochen- und Gelenkschmerzen sowie Brüche können auftreten. Milchzähne können früher als normal ausfallen. Einige Kinder sind schwach und haben Verzögerungen beim Gehen, und wenn sie laufen lernen, können sie einen deutlichen, watschelnden Gang haben. Im jungen Erwachsenenalter wurde über eine spontane Remission von Knochensymptomen berichtet, aber solche Symptome können im mittleren oder späten Erwachsenenalter wieder auftreten.

Die erwachsene Hypophosphatasie ist durch eine Vielzahl von Symptomen gekennzeichnet. Betroffene Personen haben Osteomalazie, eine Erweichung der Knochen bei Erwachsenen. Einige Personen haben in der Kindheit eine Vorgeschichte von Rachitis oder haben einen vorzeitigen Verlust ihrer Milchzähne erlebt. Personen mit erwachsener Hypophosphatasie können Frakturen erleiden, insbesondere Ermüdungsfrakturen in den Füßen oder Pseudofrakturen des Oberschenkels. Wiederholte Frakturen können zu chronischen Schmerzen und Schwäche führen. Frakturen der Wirbelsäule scheinen weniger häufig zu sein, kommen aber auch vor. Knochenschmerzen sind eine häufige Komplikation. Einige betroffene Erwachsene entwickeln Gelenkentzündungen und Schmerzen in der Nähe oder um bestimmte Gelenke aufgrund der Ansammlung von Kalziumkristallen (kalzifizierende Periarthritis) oder einer Erkrankung namens Chondrokalzinose, die durch die Ansammlung von Kalziumkristallen im Knorpel der Gelenke gekennzeichnet ist und manchmal das Gelenk schädigt. Andere haben plötzliche, starke Schmerzen im Gelenk (Pseudo-Gicht). Betroffene Erwachsene können den Verlust von Erwachsenenzähnen erleiden.

Die Odontohypophosphatasie ist durch vorzeitigen Zahnverlust im Kindesalter oder Zahnverlust im Erwachsenenalter gekennzeichnet. Es handelt sich um einen isolierten Befund, der nicht zusammen mit den charakteristischen Knochensymptomen anderer Formen der Hypophosphatasie auftritt.

Bei Hypophosphatasie können Mutationen im ALPL-Gen autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt werden. Die perinatale und infantile Form der HPP wird autosomal-rezessiv vererbt. Die kindliche Form kann autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant sein. Die adulte Form und die Odontohypophosphatasie sind typischerweise autosomal-dominante Erkrankungen, können aber in seltenen Fällen als autosomal-rezessives Merkmal vererbt werden.

Eine Hypophosphatasie-Diagnose basiert auf der Identifizierung charakteristischer Anzeichen und Symptome, einer detaillierten Anamnese, einer gründlichen klinischen Untersuchung und einer Vielzahl von Labortests, einschließlich Röntgenuntersuchungen. Die richtige Diagnose der Hypophosphatasie ist für Ärzte, die mit dieser Störung vertraut oder erfahren sind, einfach.

Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut (Plasma) betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, einen neuen biochemischen Marker aus dem Plasma der betroffenen Patienten zu identifizieren und zu validieren, der anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zugute kommt.