Biomarker pro hypofosfatázii (BioHypophos) (BioHypophos)

Hypofosfatázie (HPP) je vzácná genetická porucha charakterizovaná abnormálním vývojem kostí a zubů. K těmto abnormalitám dochází v důsledku defektní mineralizace, procesu, při kterém kosti a zuby přijímají minerály, jako je vápník a fosfor. Tyto minerály jsou potřebné pro správnou tvrdost a pevnost. Vadná mineralizace má za následek, že kosti jsou měkké a náchylné ke zlomeninám a deformacím. Vadná mineralizace zubů může vést k předčasné ztrátě zubů. Specifické příznaky se mohou velmi lišit od jedné osoby k druhé, někdy dokonce i mezi členy stejné rodiny. Existuje pět hlavních klinických forem HPP, které se pohybují od extrémně těžké formy, která může způsobit mrtvé narození, až po formu spojenou pouze s předčasnou ztrátou dětských (mléčných) zubů, ale bez kostních abnormalit. Hypofosfatázie je způsobena mutacemi v genu pro tkáňovou nespecifickou alkalickou fosfatázu (ALPL). Tento gen je také známý jako gen TNSALP. Takové mutace vedou k nízkým hladinám tkáňového nespecifického enzymu alkalické fosfatázy. V závislosti na konkrétní formě může být hypofosfatázie zděděna autozomálně recesivním nebo autozomálně dominantním způsobem.

Hypofosfatázie je extrémně variabilní onemocnění. Bylo identifikováno pět hlavních klinických forem založených především na věku nástupu symptomů a diagnóze. Ty jsou známé jako perinatální, infantilní, dětská, dospělá a odontohypofosfatázie. Obecně platí, že závažnost těchto různých forem hypofosfatázie koreluje se zbytkovou aktivitou alkalických fosfátů v těle, přičemž menší aktivita enzymů způsobuje závažnější onemocnění. Protože hypofosfatázie je vysoce variabilní porucha, je důležité si uvědomit, že postižení jedinci nemusí mít všechny příznaky a že každý jednotlivý případ je jedinečný. U některých dětí se brzy v životě vyvinou závažné komplikace; jiní mají mírné onemocnění, které se může zlepšit během mladého dospělého života.

Perinatální hypofosfatázie je spojena s hlubokou inaktivitou alkalické fosfatázy a výrazně narušenou mineralizací. V důsledku toho se kostra v děloze nevytvoří správně. Specifické kosterní malformace se mohou lišit, ale často se vyskytují krátké, skloněné paže a nohy a nedostatečně vyvinutá žebra. Některá těhotenství končí porodem mrtvého dítěte. V jiných případech postižení novorozenci přežijí několik dní, ale odejdou z respiračního selhání v důsledku deformací hrudníku a nedostatečně vyvinutých plic.

Infantilní hypofosfatázie nemusí mít při narození žádné znatelné abnormality, ale příznaky se mohou objevit kdykoli během prvních šesti měsíců. Počátečním příznakem může být selhání přibírat na váze a růst očekávaným tempem pro věk a pohlaví označované jako „neprospívání“. U některých postižených dětí se později projeví časné srůstání kostí lebky (kraniosynostóza), což může vést k tomu, že hlava se zdá nepřiměřeně široká (brachycefalie). Kraniosynostóza může být spojena se zvýšeným tlakem mozkomíšního moku, stavem známým jako "nitrolební hypertenze". Tato komplikace může způsobit bolesti hlavy, otok optického disku (papiledém) a vyboulení očí (proptóza). Postižení kojenci mají změklé, oslabené kosti, které vedou ke kosterním malformacím křivice. Křivice je onemocnění kostí, ke kterému dochází během růstu s měknutím kosti a charakteristickými deformacemi úklonu nohou v důsledku abnormalit růstových plotének. Mohou se objevit zvětšené klouby zápěstí a kotníků. Postižení kojenci mohou mít také deformity hrudníku a žeber a zlomeniny žeber, což je predisponuje k zápalu plic. Mohou se vyvinout různé stupně plicní insuficience a dýchací potíže, které potenciálně progredují až k život ohrožujícímu respiračnímu selhání. Mohou se objevit epizody horečky a bolesti kostí nebo citlivosti kostí. U některých kojenců se projevuje snížený svalový tonus (hypotonie), takže miminko vypadá „nehybně“, stejně jako zvýšené hladiny vápníku v krvi (hyperkalcémie). Hyperkalcémie může způsobit zvracení, zácpu, slabost a špatné krmení. Ve vzácných případech se mohou objevit záchvaty závislé na vitaminu B6. Zvýšené vylučování vápníku může vést k poškození ledvin (ledvin). Někdy dochází ke spontánnímu zlepšení mineralizace během raného dětství, s výjimkou kraniosynostózy. Nízký vzrůst a deformace kostry mohou přetrvávat po celý život.

Dětská hypofosfatázie je velmi variabilní, ale je méně závažná než dětská forma. Postižené děti mohou někdy trpět kraniosynostózou a vykazovat známky intrakraniální hypertenze. Kostní malformace, které připomínají křivici, se mohou objevit ve věku 2 až 3 let. Mohou se objevit bolesti kostí a kloubů a zlomeniny. Mléčné zuby mohou vypadnout dříve, než je obvyklé. Některé děti jsou slabé a mají opožděnou chůzi, a když se naučí chodit, mohou mít zřetelnou, kolébavou chůzi. Spontánní ústup kostních symptomů byl hlášen u mladých dospělých, ale tyto symptomy se mohou opakovat během středního věku nebo pozdní dospělosti.

Hypofosfatázie u dospělých je charakterizována širokou škálou symptomů. Postižení jedinci mají osteomalacii, měknutí kostí u dospělých. Někteří jedinci měli v minulosti křivici v dětství nebo zažili předčasnou ztrátu svých mléčných zubů. Jedinci s dospělou hypofosfatázií mohou zažít zlomeniny, zejména stresové zlomeniny na chodidle nebo pseudofraktury stehna. Opakované zlomeniny mohou vést k chronické bolesti a slabosti. Zlomeniny páteře se zdají být méně časté, ale také se vyskytují. Bolest kostí je častou komplikací. U některých postižených dospělých se vyvine zánět kloubů a bolest v blízkosti určitých kloubů nebo kolem nich v důsledku nahromadění krystalů vápníku (vápnitá periartritida) nebo stavu zvaného chondrokalcinóza, charakterizovaného nahromaděním krystalů vápníku v chrupavce kloubů, které někdy poškodí kloub. Jiní mají náhlou, silnou bolest v kloubu (pseudo dna). U postižených dospělých může dojít ke ztrátě dospělých zubů.

Odontohypofosfatázie je charakterizována předčasnou ztrátou zubů v dětství nebo ztrátou zubů v dospělosti. Jde o izolovaný nález, který se nevyskytuje spolu s charakteristickými kostními příznaky jiných forem hypofosfatázie.

U hypofosfatázie mohou být mutace v genu ALPL zděděny autozomálně recesivním nebo autozomálně dominantním způsobem. Perinatální a infantilní forma HPP se dědí autozomálně recesivním způsobem. Dětská forma může být autozomálně recesivní nebo autozomálně dominantní. Dospělá forma a odontohypofosfatázie jsou typicky autozomálně dominantní poruchy, ale ve vzácných případech mohou být zděděny jako autozomálně recesivní rys.

Diagnóza hypofosfatázie je založena na identifikaci charakteristických známek a symptomů, podrobné anamnéze pacienta, důkladném klinickém hodnocení a řadě laboratorních testů včetně rentgenových studií. Správná diagnóza hypofosfatázie je pro lékaře, kteří jsou obeznámeni nebo mají s touto poruchou zkušenosti, snadná.

Nové metody, jako je hmotnostní spektrometrie, dávají dobrou šanci charakterizovat specifické metabolické změny v krvi (plazmě) postižených pacientů, které umožňují v budoucnu diagnostikovat onemocnění dříve, s vyšší senzitivitou a specificitou.

Cílem studie je proto identifikovat a validovat nový biochemický marker z plazmy postižených pacientů, který pomůže prospět dalším pacientům včasnou diagnózou a tím i včasnější léčbou.