Biomarcador para doença de hipofosfatasia (BioHypophos) (BioHypophos)

A hipofosfatasia (HPP) é uma doença genética rara caracterizada pelo desenvolvimento anormal de ossos e dentes. Essas anormalidades ocorrem devido à mineralização defeituosa, o processo pelo qual ossos e dentes absorvem minerais como cálcio e fósforo. Esses minerais são necessários para dureza e resistência adequadas. A mineralização defeituosa resulta em ossos moles e propensos a fraturas e deformidades. A mineralização defeituosa dos dentes pode levar à perda prematura dos dentes. Os sintomas específicos podem variar muito de uma pessoa para outra, às vezes até entre membros da mesma família. Existem cinco formas clínicas principais de HPP que variam de uma forma extremamente grave que pode causar natimortos a uma forma associada apenas à perda prematura de dentes de leite (decíduos), mas sem anormalidades ósseas. A hipofosfatasia é causada por mutações no gene tecidual da fosfatase alcalina não específica (ALPL). Este gene também é conhecido como gene TNSALP. Tais mutações levam a níveis baixos da enzima fosfatase alcalina inespecífica tecidual. Dependendo da forma específica, a hipofosfatasia pode ser herdada de forma autossômica recessiva ou autossômica dominante.

A hipofosfatasia é um distúrbio extremamente variável. Cinco formas clínicas principais foram identificadas com base principalmente na idade de início dos sintomas e no diagnóstico. Estes são conhecidos como perinatal, infantil, infantil, adulto e odontohipofosfatasia. Geralmente, a gravidade dessas diferentes formas de hipofosfatasia se correlaciona com a atividade residual do fosfato alcalino no corpo, com menos atividade enzimática causando doença mais grave. Como a hipofosfatasia é um distúrbio altamente variável, é importante observar que os indivíduos afetados podem não apresentar todos os sintomas e que cada caso individual é único. Algumas crianças desenvolverão complicações graves no início da vida; outros têm doença leve que pode melhorar durante a vida adulta jovem.

A hipofosfatasia perinatal está associada a profunda inatividade da fosfatase alcalina e mineralização marcadamente prejudicada. Consequentemente, o esqueleto não consegue se formar adequadamente no útero. Malformações esqueléticas específicas podem variar, mas frequentemente ocorrem braços e pernas curtos e arqueados e costelas subdesenvolvidas. Algumas gestações terminam em natimorto. Em outros casos, os recém-nascidos afetados sobrevivem por vários dias, mas falecem por insuficiência respiratória devido a deformidades do tórax e pulmões subdesenvolvidos.

A hipofosfatasia infantil pode não apresentar anormalidades perceptíveis no nascimento, mas os sintomas podem se tornar aparentes a qualquer momento nos primeiros seis meses. O sintoma inicial pode ser a incapacidade de ganhar peso e crescer na taxa esperada para a idade e o sexo, referido como "incapacidade de crescimento". Alguns bebês afetados exibem posteriormente fusão precoce dos ossos do crânio (craniossinostose), o que pode fazer com que a cabeça pareça desproporcionalmente larga (braquicefalia). A craniossinostose pode estar associada ao aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano, uma condição conhecida como "hipertensão intracraniana". Essa complicação pode causar dores de cabeça, inchaço do disco óptico (papiledema) e abaulamento dos olhos (proptose). Os bebês afetados têm ossos amolecidos e enfraquecidos que levam às malformações esqueléticas do raquitismo. O raquitismo é uma doença óssea que ocorre durante o crescimento com amolecimento do osso e deformidades arqueadas características das pernas devido a anormalidades da placa de crescimento. Podem ocorrer articulações aumentadas do pulso e do tornozelo. Os bebês afetados também podem apresentar deformidades no tórax e nas costelas e fraturas nas costelas, predispondo-os à pneumonia. Graus variados de insuficiência pulmonar e dificuldades respiratórias podem se desenvolver, progredindo potencialmente para insuficiência respiratória com risco de vida. Podem ocorrer episódios de febre e dor óssea ou ossos sensíveis. Alguns bebês apresentam tônus ​​muscular diminuído (hipotonia) de modo que o bebê parece "mole", bem como níveis elevados de cálcio no sangue (hipercalcemia). A hipercalcemia pode causar vômitos, constipação, fraqueza e má alimentação. Em casos raros, podem ocorrer convulsões dependentes de vitamina B6. O aumento da excreção de cálcio pode levar a danos nos rins (renais). Algumas vezes há melhora espontânea da mineralização durante a primeira infância, com exceção da craniossinostose. Baixa estatura e deformidades esqueléticas podem persistir por toda a vida.

A hipofosfatasia infantil é altamente variável, mas é menos grave do que a forma infantil. As crianças afetadas podem às vezes ter craniossinostose e exibir sinais de hipertensão intracraniana. Malformações esqueléticas que se assemelham ao raquitismo podem se tornar aparentes aos 2 a 3 anos de idade. Podem ocorrer dores ósseas e articulares e fraturas. Os dentes de leite podem cair antes do normal. Algumas crianças são fracas e apresentam atrasos na marcha e, quando aprendem a andar, podem apresentar uma marcha distinta e bamboleante. A remissão espontânea dos sintomas ósseos foi relatada na vida adulta jovem, mas esses sintomas podem recorrer durante a meia-idade ou no final da idade adulta.

A hipofosfatasia em adultos é caracterizada por uma ampla variedade de sintomas. Os indivíduos afetados têm osteomalacia, um amolecimento dos ossos em adultos. Alguns indivíduos têm um histórico de raquitismo durante a infância ou sofreram perda prematura de seus dentes de leite. Indivíduos com hipofosfatasia adulta podem sofrer fraturas, especialmente fraturas por estresse nos pés ou pseudofraturas da coxa. Fraturas repetidas podem resultar em dor crônica e debilidade. Fraturas da coluna parecem menos comuns, mas também ocorrem. A dor óssea é uma complicação comum. Alguns adultos afetados desenvolvem inflamação e dor nas articulações perto ou ao redor de certas articulações devido ao acúmulo de cristais de cálcio (periartrite calcificada) ou uma condição chamada condrocalcinose, caracterizada pelo acúmulo de cristais de cálcio dentro da cartilagem das articulações, às vezes danificando a articulação. Outros têm dor súbita e intensa na articulação (pseudogota). Adultos afetados podem sofrer perda de dentes adultos.

A odontohipofosfatasia é caracterizada pela perda prematura de dentes na infância, ou perda de dentes na idade adulta. É um achado isolado que não ocorre juntamente com os sintomas ósseos característicos de outras formas de hipofosfatasia.

Para hipofosfatasia, mutações no gene ALPL podem ser herdadas de forma autossômica recessiva ou autossômica dominante. As formas perinatal e infantil de HPP são herdadas de forma autossômica recessiva. A forma infantil pode ser autossômica recessiva ou autossômica dominante. A forma adulta e a odontohipofosfatasia são tipicamente doenças autossômicas dominantes, mas em casos raros podem ser herdadas como um traço autossômico recessivo.

Um diagnóstico de hipofosfatasia é baseado na identificação de sinais e sintomas característicos, um histórico detalhado do paciente, uma avaliação clínica completa e uma variedade de testes laboratoriais, incluindo estudos de raios-x. O diagnóstico adequado de hipofosfatasia é fácil para médicos familiarizados ou experientes com esse distúrbio.

Novos métodos, como a espectrometria de massa, oferecem uma boa chance de caracterizar alterações metabólicas específicas no sangue (plasma) de pacientes afetados que permitem diagnosticar no futuro a doença mais cedo, com maior sensibilidade e especificidade.

Portanto, é objetivo do estudo identificar e validar um novo marcador bioquímico do plasma dos pacientes afetados, ajudando a beneficiar outros pacientes com um diagnóstico precoce e, assim, com um tratamento mais precoce.