Biomarcatore per la malattia dell'ipofosfatasia (BioHypophos) (BioHypophos)

L'ipofosfatasia (HPP) è una rara malattia genetica caratterizzata dallo sviluppo anomalo di ossa e denti. Queste anomalie si verificano a causa di una mineralizzazione difettosa, il processo mediante il quale ossa e denti assorbono minerali come calcio e fosforo. Questi minerali sono necessari per una corretta durezza e resistenza. La mineralizzazione difettosa si traduce in ossa morbide e soggette a fratture e deformità. Una mineralizzazione difettosa dei denti può portare alla perdita prematura dei denti. I sintomi specifici possono variare notevolmente da una persona all'altra, a volte anche tra i membri della stessa famiglia. Ci sono cinque principali forme cliniche di HPP che vanno da una forma estremamente grave che può causare natimortalità a una forma associata solo alla perdita prematura dei denti da latte (decidui), ma senza anomalie ossee. L'ipofosfatasia è causata da mutazioni nel gene della fosfatasi alcalina non specifica tissutale (ALPL). Questo gene è anche noto come gene TNSALP. Tali mutazioni portano a bassi livelli dell'enzima fosfatasi alcalina tissutale non specifico. A seconda della forma specifica, l'ipofosfatasia può essere ereditata con modalità autosomica recessiva o autosomica dominante.

L'ipofosfatasia è un disturbo estremamente variabile. Sono state identificate cinque principali forme cliniche basate principalmente sull'età di insorgenza dei sintomi e sulla diagnosi. Questi sono noti come perinatale, infantile, infantile, adulto e odontoipofosfatasia. Generalmente, la gravità di queste diverse forme di ipofosfatasia è correlata all'attività residua del fosfato alcalino nel corpo, con una minore attività enzimatica che causa una malattia più grave. Poiché l'ipofosfatasia è un disturbo altamente variabile, è importante notare che gli individui affetti potrebbero non presentare tutti i sintomi e che ogni singolo caso è unico. Alcuni bambini svilupperanno gravi complicazioni all'inizio della vita; altri hanno una malattia lieve che può migliorare durante la vita da giovani adulti.

L'ipofosfatasia perinatale è associata a profonda inattività della fosfatasi alcalina e mineralizzazione marcatamente compromessa. Di conseguenza, lo scheletro non riesce a formarsi correttamente nell'utero. Malformazioni scheletriche specifiche possono variare, ma spesso si verificano braccia e gambe corte e arcuate e costole sottosviluppate. Alcune gravidanze finiscono con un parto morto. In altri casi, i neonati affetti sopravvivono per diversi giorni, ma muoiono per insufficienza respiratoria dovuta a deformità del torace e polmoni sottosviluppati.

L'ipofosfatasia infantile può non presentare anomalie evidenti alla nascita, ma i sintomi possono manifestarsi in qualsiasi momento entro i primi sei mesi. Il sintomo iniziale può essere l'incapacità di aumentare di peso e crescere al ritmo previsto per età e sesso, indicato come "incapacità di prosperare". Alcuni bambini affetti successivamente mostrano una fusione precoce delle ossa del cranio (craniosinostosi), che può far apparire la testa sproporzionatamente ampia (brachicefalia). La craniosinostosi può essere associata ad un aumento della pressione del liquido cerebrospinale, una condizione nota come "ipertensione endocranica". Questa complicazione può causare mal di testa, gonfiore del disco ottico (papilledema) e sporgenza degli occhi (proptosi). I bambini affetti hanno ossa ammorbidite e indebolite che portano alle malformazioni scheletriche del rachitismo. Il rachitismo è una malattia ossea che si verifica durante la crescita con rammollimento dell'osso e caratteristiche deformità arcuate delle gambe dovute ad anomalie della cartilagine di crescita. Possono verificarsi articolazioni del polso e della caviglia ingrossate. I bambini affetti possono anche presentare deformità al torace e alle costole e fratture costali, che li predispongono alla polmonite. Possono svilupparsi vari gradi di insufficienza polmonare e difficoltà respiratorie, che possono progredire fino a insufficienza respiratoria pericolosa per la vita. Possono verificarsi episodi di febbre e dolore osseo o ossa dolenti. Alcuni bambini mostrano un tono muscolare diminuito (ipotonia) in modo che un bambino appaia "flaccido" così come livelli elevati di calcio nel sangue (ipercalcemia). L'ipercalcemia può causare vomito, costipazione, debolezza e cattiva alimentazione. In rari casi, possono verificarsi convulsioni dipendenti dalla vitamina B6. L'aumento dell'escrezione di calcio può causare danni ai reni (renali). A volte c'è un miglioramento spontaneo della mineralizzazione durante la prima infanzia, ad eccezione della craniosinostosi. La bassa statura e le deformità scheletriche possono persistere per tutta la vita.

L'ipofosfatasia infantile è molto variabile, ma è meno grave della forma infantile. I bambini affetti possono a volte avere craniosinostosi e mostrare segni di ipertensione endocranica. Le malformazioni scheletriche che assomigliano al rachitismo possono manifestarsi a 2-3 anni di età. Possono verificarsi dolori ossei e articolari e fratture. I denti da latte possono cadere prima del normale. Alcuni bambini sono deboli e sperimentano ritardi nel camminare, e quando imparano a camminare possono avere un'andatura distinta e ondeggiante. La remissione spontanea dei sintomi ossei è stata segnalata nella vita dei giovani adulti, ma tali sintomi possono ripresentarsi durante la mezza età o la tarda età adulta.

L'ipofosfatasia dell'adulto è caratterizzata da un'ampia varietà di sintomi. Gli individui affetti presentano osteomalacia, un rammollimento delle ossa negli adulti. Alcuni individui hanno una storia di rachitismo durante l'infanzia o hanno subito una perdita prematura dei denti da latte. Gli individui con ipofosfatasia adulta possono subire fratture, in particolare fratture da stress nei piedi o pseudofratture della coscia. Le fratture ripetute possono causare dolore cronico e debolezza. Le fratture della colonna vertebrale sembrano meno comuni, ma si verificano anche. Il dolore osseo è una complicanza comune. Alcuni adulti affetti sviluppano infiammazione articolare e dolore vicino o intorno a determinate articolazioni a causa dell'accumulo di cristalli di calcio (periartrite calcifica) o di una condizione chiamata condrocalcinosi, caratterizzata dall'accumulo di cristalli di calcio all'interno della cartilagine delle articolazioni, che a volte danneggiano l'articolazione. Altri hanno dolore improvviso e grave all'articolazione (pseudo gotta). Gli adulti affetti possono subire la perdita dei denti adulti.

L'odontoipofosfatasia è caratterizzata dalla perdita prematura dei denti nell'infanzia o dalla perdita dei denti nell'età adulta. È un reperto isolato che non si verifica insieme ai caratteristici sintomi ossei di altre forme di ipofosfatasia.

Per l'ipofosfatasia, le mutazioni nel gene ALPL possono essere ereditate con modalità autosomica recessiva o autosomica dominante. Le forme perinatali e infantili di HPP sono ereditate con modalità autosomica recessiva. La forma infantile può essere autosomica recessiva o autosomica dominante. La forma adulta e l'odontoipofosfatasia sono tipicamente malattie autosomiche dominanti, ma in rari casi possono essere ereditate come carattere autosomico recessivo.

Una diagnosi di ipofosfatasia si basa sull'identificazione di segni e sintomi caratteristici, un'anamnesi dettagliata del paziente, un'approfondita valutazione clinica e una varietà di test di laboratorio, inclusi studi radiografici. Una corretta diagnosi di ipofosfatasia è facile per i medici che hanno familiarità o esperienza con questo disturbo.

Nuovi metodi, come la spettrometria di massa, danno una buona possibilità di caratterizzare specifiche alterazioni metaboliche nel sangue (plasma) dei pazienti affetti che consentono in futuro di diagnosticare la malattia prima, con una maggiore sensibilità e specificità.

Pertanto, l'obiettivo dello studio è identificare e convalidare un nuovo marcatore biochimico dal plasma dei pazienti affetti, contribuendo a beneficiare altri pazienti con una diagnosi precoce e quindi con un trattamento precedente.