Biomarkør for hypofosfatasisykdom (BioHypophos) (BioHypophos)

Hypofosfatasi (HPP) er en sjelden genetisk lidelse karakterisert ved unormal utvikling av bein og tenner. Disse abnormitetene oppstår på grunn av defekt mineralisering, prosessen der bein og tenner tar opp mineraler som kalsium og fosfor. Disse mineralene er nødvendige for riktig hardhet og styrke. Defekt mineralisering resulterer i bein som er myke og utsatt for brudd og deformitet. Defekt mineralisering av tenner kan føre til for tidlig tap av tenner. De spesifikke symptomene kan variere sterkt fra person til person, noen ganger til og med blant medlemmer av samme familie. Det er fem store kliniske former for HPP som spenner fra en ekstremt alvorlig form som kan forårsake dødfødsel til en form assosiert med kun for tidlig tap av melketenner, men ingen benabnormiteter. Hypofosfatasi er forårsaket av mutasjoner i genet for ikke-spesifikk alkalisk fosfatase (ALPL) i vev. Dette genet er også kjent som TNSALP-genet. Slike mutasjoner fører til lave nivåer av det uspesifikke alkaliske fosfatase-enzymet i vevet. Avhengig av den spesifikke formen kan hypofosfatasi arves på en autosomal recessiv eller autosomal dominant måte.

Hypofosfatasi er en ekstremt variabel lidelse. Fem store kliniske former er identifisert basert primært på alderen for debut av symptomer og diagnose. Disse er kjent som perinatal, infantil, barndom, voksen og odontohypofosfatasi. Vanligvis korrelerer alvorlighetsgraden av disse forskjellige formene for hypofosfatasi til den gjenværende alkaliske fosfataktiviteten i kroppen, med mindre enzymaktivitet som forårsaker mer alvorlig sykdom. Fordi hypofosfatasi er en svært variabel lidelse, er det viktig å merke seg at berørte individer kanskje ikke har alle symptomene og at hvert enkelt tilfelle er unikt. Noen barn vil utvikle alvorlige komplikasjoner tidlig i livet; andre har mild sykdom som kan forbedres i løpet av ungt voksenliv.

Perinatal hypofosfatasi er assosiert med dyp inaktivitet av alkalisk fosfatase og markert nedsatt mineralisering. Følgelig klarer ikke skjelettet å danne seg ordentlig i livmoren. Spesifikke skjelettmisdannelser kan variere, men korte, bøyde armer og ben og underutviklede ribbein forekommer ofte. Noen svangerskap ender i dødfødsel. I andre tilfeller overlever berørte nyfødte i flere dager, men går over av respirasjonssvikt på grunn av misdannelser i brystet og underutviklede lunger.

Infantil hypofosfatasi kan ikke ha noen merkbare abnormiteter ved fødselen, men symptomene kan bli synlige når som helst innen de første seks månedene. Det første symptomet kan være unnlatelse av å gå opp i vekt og vokse med forventet hastighet for alder og kjønn, referert til som "unnlatelse av å trives." Noen berørte babyer viser senere tidlig sammensmelting av hodeskallens bein (kraniosynostose), noe som kan føre til at hodet ser uforholdsmessig bredt ut (brachycephaly). Kraniosynostose kan være assosiert med økt trykk i cerebrospinalvæsken, en tilstand kjent som "intrakraniell hypertensjon". Denne komplikasjonen kan forårsake hodepine, hevelse i den optiske disken (papillødem) og utbuling av øynene (proptose). Berørte spedbarn har mykne, svekkede bein som fører til skjelettmisdannelser av rakitt. Rakitt er en beinsykdom som oppstår under vekst med mykgjøring av bein og karakteristiske bøydeformasjoner av bena fra vekstplateavvik. Forstørrede håndledd og ankelledd kan forekomme. Berørte spedbarn kan også ha deformiteter i brystet og ribbeina og ribbeinsbrudd, noe som disponerer dem for lungebetennelse. Ulike grader av lungesvikt og pustevansker kan utvikle seg, som potensielt kan utvikle seg til livstruende respirasjonssvikt. Episoder med feber og beinsmerter, eller ømme bein kan forekomme. Noen spedbarn viser nedsatt muskeltonus (hypotoni) slik at en baby virker "floppy" i tillegg til forhøyede nivåer av kalsium i blodet (hyperkalsemi). Hyperkalsemi kan forårsake oppkast, forstoppelse, svakhet og dårlig fôring. I sjeldne tilfeller kan vitamin B6-avhengige anfall oppstå. Økt utskillelse av kalsium kan føre til nyreskade (nyre). Noen ganger er det spontan bedring i mineralisering i tidlig barndom, med unntak av kraniosynostose. Kortvoksthet og skjelettdeformiteter kan vedvare hele livet.

Hypofosfatasi i barndommen er svært varierende, men er mindre alvorlig enn den infantile formen. Berørte barn kan noen ganger ha kraniosynostose og vise tegn på intrakraniell hypertensjon. Skjelettmisdannelser som ligner rakitt kan bli synlige ved 2 til 3 års alder. Bein- og leddsmerter og brudd kan forekomme. Melketenner kan falle ut tidligere enn normalt. Noen barn er svake og opplever forsinkelser i å gå, og når de lærer å gå kan de ha en distinkt, vaklende gangart. Spontan remisjon av beinsymptomer er rapportert i ungt voksenliv, men slike symptomer kan gjenta seg i middelalderen eller sent i voksen alder.

Hypofosfatasi hos voksne er preget av en lang rekke symptomer. Berørte individer har osteomalacia, en mykgjøring av bein hos voksne. Noen individer har en historie med rakitt i barndommen, eller har opplevd for tidlig tap av melketennene. Personer med voksen hypofosfatasi kan oppleve brudd, spesielt stressfrakturer i føttene eller pseudobrudd i låret. Gjentatte brudd kan føre til kroniske smerter og svekkelse. Brudd i ryggraden virker mindre vanlig, men forekommer også. Beinsmerter er en vanlig komplikasjon. Noen berørte voksne utvikler leddbetennelse og smerter nær eller rundt visse ledd på grunn av akkumulering av kalsiumkrystaller (kalsifikt periartritt) eller en tilstand som kalles kondrokalsinose, karakterisert ved akkumulering av kalsiumkrystaller i leddbrusken, noen ganger skader leddet. Andre har plutselige, sterke smerter i leddet (pseudo-gikt). Berørte voksne kan oppleve tap av voksne tenner.

Odontohypofosfatasi er preget av for tidlig tap av tenner i barndommen, eller tap av tenner i voksen alder. Det er et isolert funn som ikke forekommer sammen med de karakteristiske beinsymptomene ved andre former for hypofosfatasi.

For hypofosfatasi kan mutasjoner i ALPL-genet arves på en autosomal recessiv eller autosomal dominant måte. De perinatale og infantile formene av HPP arves på en autosomal recessiv måte. Barndomsformen kan være autosomal recessiv eller autosomal dominant. Den voksne formen og odontohypofosfatasi er typisk autosomalt dominerende lidelser, men kan i sjeldne tilfeller arves som en autosomal recessiv egenskap.

En diagnose av hypofosfatasi er basert på identifisering av karakteristiske tegn og symptomer, en detaljert pasienthistorie, en grundig klinisk evaluering og en rekke laboratorietester inkludert røntgenstudier. Riktig diagnose av hypofosfatasi er lett for leger som er kjent med eller har erfaring med denne lidelsen.

Nye metoder, som massespektrometri, gir en god sjanse til å karakterisere spesifikke metabolske endringer i blodet (plasma) til berørte pasienter som gjør det mulig å diagnostisere sykdommen i fremtiden tidligere, med høyere sensitivitet og spesifisitet.

Derfor er det målet med studien å identifisere og validere en ny biokjemisk markør fra plasmaet til de berørte pasientene som hjelper andre pasienter til nytte ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.