Биомаркер болезни гипофосфатазии (BioHypophos) (BioHypophos)

Гипофосфатазия (ГФП) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся аномальным развитием костей и зубов. Эти аномалии возникают из-за дефектной минерализации, процесса, при котором кости и зубы поглощают такие минералы, как кальций и фосфор. Эти минералы необходимы для надлежащей твердости и прочности. Дефектная минерализация приводит к тому, что кости становятся мягкими и склонными к переломам и деформации. Дефектная минерализация зубов может привести к преждевременной потере зубов. Конкретные симптомы могут сильно различаться от одного человека к другому, иногда даже среди членов одной семьи. Существует пять основных клинических форм ГПП, которые варьируются от чрезвычайно тяжелой формы, которая может привести к мертворождению, до формы, связанной только с преждевременной потерей молочных (молочных) зубов, но без костных аномалий. Гипофосфатазия вызывается мутациями в гене тканевой неспецифической щелочной фосфатазы (ALPL). Этот ген также известен как ген TNSALP. Такие мутации приводят к снижению уровня тканевого неспецифического фермента щелочной фосфатазы. В зависимости от конкретной формы гипофосфатазия может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу.

Гипофосфатазия является чрезвычайно вариабельным заболеванием. Было идентифицировано пять основных клинических форм, основанных главным образом на возрасте появления симптомов и диагноза. Они известны как перинатальная, инфантильная, детская, взрослая и одонтогипофосфатазия. Как правило, тяжесть этих различных форм гипофосфатазии коррелирует с остаточной активностью щелочных фосфатов в организме, при этом меньшая активность фермента вызывает более тяжелое заболевание. Поскольку гипофосфатазия является очень вариабельным заболеванием, важно отметить, что у больных могут не быть всех симптомов и что каждый отдельный случай уникален. У некоторых детей в раннем возрасте развиваются серьезные осложнения; другие имеют легкое заболевание, которое может улучшиться в молодом возрасте.

Перинатальная гипофосфатазия связана с глубокой неактивностью щелочной фосфатазы и выраженным нарушением минерализации. Следовательно, скелет не может правильно сформироваться в утробе матери. Специфические пороки развития скелета могут варьироваться, но часто встречаются короткие изогнутые руки и ноги и недоразвитые ребра. Некоторые беременности заканчиваются мертворождением. В других случаях пораженные новорожденные выживают несколько дней, но умирают от дыхательной недостаточности вследствие деформации грудной клетки и недоразвития легких.

Детская гипофосфатазия может не иметь заметных аномалий при рождении, но симптомы могут проявиться в любое время в течение первых шести месяцев. Начальным симптомом может быть неспособность набрать вес и расти ожидаемыми для возраста и пола темпами, что называется «отставанием в развитии». У некоторых пораженных младенцев позднее наблюдается раннее сращение костей черепа (краниосиностоз), в результате чего голова может казаться непропорционально широкой (брахицефалия). Краниосиностоз может быть связан с повышенным давлением спинномозговой жидкости, состоянием, известным как «внутричерепная гипертензия». Это осложнение может вызвать головные боли, отек диска зрительного нерва (отек диска зрительного нерва) и выпячивание глаз (проптоз). У пораженных младенцев размягчены, ослаблены кости, что приводит к порокам развития скелета при рахите. Рахит — это заболевание костей, которое возникает во время роста с размягчением костей и характерными искривлениями ног из-за аномалий пластинки роста. Возможно увеличение запястных и голеностопных суставов. У пораженных младенцев также могут быть деформации грудной клетки и ребер, а также переломы ребер, предрасполагающие к пневмонии. Могут развиться легочная недостаточность различной степени и затрудненное дыхание, потенциально прогрессирующие до опасной для жизни дыхательной недостаточности. Могут возникать эпизоды лихорадки и боли в костях или болезненности костей. У некоторых младенцев наблюдается сниженный мышечный тонус (гипотония), так что ребенок выглядит «вялым», а также повышенный уровень кальция в крови (гиперкальциемия). Гиперкальциемия может вызвать рвоту, запор, слабость и плохой аппетит. В редких случаях могут возникать судороги, зависимые от витамина B6. Повышенное выведение кальция может привести к повреждению почек (почечных). Иногда в раннем детстве наблюдается спонтанное улучшение минерализации, за исключением краниосиностоза. Низкорослость и деформации скелета могут сохраняться на протяжении всей жизни.

Детская гипофосфатазия сильно варьирует, но менее тяжелая, чем инфантильная форма. У больных детей иногда может быть краниосиностоз и признаки внутричерепной гипертензии. Пороки развития скелета, напоминающие рахит, могут проявляться в возрасте 2–3 лет. Возможны боли в костях и суставах и переломы. Молочные зубы могут выпасть раньше, чем обычно. Некоторые дети слабы и испытывают задержки в ходьбе, а когда они учатся ходить, у них может быть отчетливая переваливающаяся походка. Сообщалось о спонтанной ремиссии костных симптомов в молодом возрасте, но такие симптомы могут повторяться в среднем или позднем взрослом возрасте.

Гипофосфатазия взрослых характеризуется большим разнообразием симптомов. Пострадавшие люди имеют остеомаляцию, размягчение костей у взрослых. Некоторые люди в детстве болели рахитом или имели преждевременную потерю молочных зубов. У взрослых с гипофосфатазией могут возникать переломы, особенно стрессовые переломы стопы или псевдопереломы бедра. Повторные переломы могут привести к хронической боли и слабости. Переломы позвоночника кажутся менее распространенными, но тоже встречаются. Боль в костях является частым осложнением. У некоторых больных взрослых развивается воспаление и боль в суставах вблизи или вокруг определенных суставов из-за накопления кристаллов кальция (кальцинирующий периартрит) или состояния, называемого хондрокальцинозом, характеризующегося накоплением кристаллов кальция в хрящах суставов, что иногда повреждает сустав. У других возникает внезапная сильная боль в суставе (псевдоподагра). У пострадавших взрослых может наблюдаться потеря взрослых зубов.

Одонтогипофосфатазия характеризуется преждевременной потерей зубов в детстве или потерей зубов во взрослом возрасте. Это изолированная находка, которая не встречается вместе с характерными костными симптомами других форм гипофосфатазии.

При гипофосфатазии мутации в гене ALPL могут наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Перинатальная и инфантильная формы ГПП наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Детская форма может быть аутосомно-рецессивной или аутосомно-доминантной. Взрослая форма и одонтогипофосфатазия обычно являются аутосомно-доминантными заболеваниями, но в редких случаях могут наследоваться как аутосомно-рецессивный признак.

Диагноз гипофосфатазии основывается на выявлении характерных признаков и симптомов, подробном анамнезе пациента, тщательном клиническом обследовании и различных лабораторных исследованиях, включая рентгенологическое исследование. Правильная диагностика гипофосфатазии несложна для врачей, знакомых с этим заболеванием или имеющих опыт его лечения.

Новые методы, такие как масс-спектрометрия, дают возможность характеризовать специфические метаболические изменения в крови (плазме) больных, что позволяет в дальнейшем диагностировать заболевание раньше, с большей чувствительностью и специфичностью.

Поэтому целью исследования является выявление и проверка нового биохимического маркера из плазмы пораженных пациентов, помогающего другим пациентам получить пользу за счет ранней диагностики и, следовательно, более раннего лечения.