Biomarcador para la enfermedad de hipofosfatasia (BioHypophos) (BioHypophos)

La hipofosfatasia (HPP) es un trastorno genético raro que se caracteriza por el desarrollo anormal de huesos y dientes. Estas anormalidades ocurren debido a una mineralización defectuosa, el proceso por el cual los huesos y los dientes absorben minerales como el calcio y el fósforo. Estos minerales son necesarios para una dureza y resistencia adecuadas. La mineralización defectuosa da como resultado huesos blandos y propensos a fracturas y deformidades. La mineralización defectuosa de los dientes puede conducir a la pérdida prematura de dientes. Los síntomas específicos pueden variar mucho de una persona a otra, a veces incluso entre miembros de la misma familia. Hay cinco formas clínicas principales de HPP que van desde una forma extremadamente grave que puede causar muerte fetal hasta una forma asociada solo con la pérdida prematura de dientes de leche (deciduos), pero sin anomalías óseas. La hipofosfatasia es causada por mutaciones en el gen de la fosfatasa alcalina no específica de tejido (ALPL). Este gen también se conoce como el gen TNSALP. Tales mutaciones conducen a niveles bajos de la enzima fosfatasa alcalina no específica de tejido. Dependiendo de la forma específica, la hipofosfatasia se puede heredar de forma autosómica recesiva o autosómica dominante.

La hipofosfatasia es un trastorno extremadamente variable. Se han identificado cinco formas clínicas principales basadas principalmente en la edad de aparición de los síntomas y el diagnóstico. Estas se conocen como perinatales, infantiles, infantiles, adultas y odontohipofosfatasia. En general, la gravedad de estas diferentes formas de hipofosfatasia se correlaciona con la actividad de fosfato alcalino residual en el cuerpo, y una menor actividad enzimática provoca una enfermedad más grave. Debido a que la hipofosfatasia es un trastorno muy variable, es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no presenten todos los síntomas y que cada caso individual es único. Algunos niños desarrollarán complicaciones graves a temprana edad; otros tienen una enfermedad leve que puede mejorar durante la vida adulta joven.

La hipofosfatasia perinatal se asocia con una profunda inactividad de la fosfatasa alcalina y una marcada alteración de la mineralización. En consecuencia, el esqueleto no se forma correctamente en el útero. Las malformaciones esqueléticas específicas pueden variar, pero a menudo se presentan brazos y piernas cortos y arqueados y costillas subdesarrolladas. Algunos embarazos terminan en muerte fetal. En otros casos, los recién nacidos afectados sobreviven varios días, pero fallecen por insuficiencia respiratoria debido a deformidades del tórax y pulmones subdesarrollados.

La hipofosfatasia infantil puede no tener anomalías notorias al nacer, pero los síntomas pueden manifestarse en cualquier momento dentro de los primeros seis meses. El síntoma inicial puede ser la falta de aumento de peso y crecimiento al ritmo esperado para la edad y el sexo, lo que se conoce como "falta de crecimiento". Algunos bebés afectados presentan posteriormente una fusión temprana de los huesos del cráneo (craneosinostosis), lo que puede provocar que la cabeza parezca desproporcionadamente ancha (braquicefalia). La craneosinostosis puede estar asociada con un aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, una afección conocida como "hipertensión intracraneal". Esta complicación puede causar dolores de cabeza, inflamación del disco óptico (papiledema) y ojos saltones (proptosis). Los bebés afectados tienen huesos debilitados que conducen a las malformaciones esqueléticas del raquitismo. El raquitismo es una enfermedad ósea que ocurre durante el crecimiento con ablandamiento del hueso y deformidades arqueadas características de las piernas debido a anomalías en la placa de crecimiento. Pueden ocurrir agrandamiento de las articulaciones de la muñeca y el tobillo. Los bebés afectados también pueden tener deformidades en el tórax y las costillas y fracturas de costillas, lo que los predispone a la neumonía. Se pueden desarrollar diversos grados de insuficiencia pulmonar y dificultades respiratorias, que pueden progresar a una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal. Pueden ocurrir episodios de fiebre y dolor de huesos, o huesos sensibles. Algunos bebés presentan disminución del tono muscular (hipotonía) de modo que el bebé parece "flojo", así como niveles elevados de calcio en la sangre (hipercalcemia). La hipercalcemia puede causar vómitos, estreñimiento, debilidad y mala alimentación. En casos raros, pueden ocurrir convulsiones dependientes de la vitamina B6. El aumento de la excreción de calcio puede provocar daño renal (renal). A veces hay una mejora espontánea de la mineralización durante la primera infancia, con excepción de la craneosinostosis. La baja estatura y las deformidades esqueléticas pueden persistir durante toda la vida.

La hipofosfatasia infantil es muy variable, pero es menos grave que la forma infantil. Los niños afectados a veces pueden tener craneosinostosis y mostrar signos de hipertensión intracraneal. Las malformaciones esqueléticas que se asemejan al raquitismo pueden manifestarse entre los 2 y 3 años de edad. Pueden ocurrir dolor de huesos y articulaciones y fracturas. Los dientes de leche pueden caerse antes de lo normal. Algunos niños son débiles y experimentan retrasos para caminar, y cuando aprenden a caminar pueden tener un modo de andar distinto, como de pato. La remisión espontánea de los síntomas óseos se ha informado en la vida adulta joven, pero dichos síntomas pueden reaparecer durante la mediana edad o la edad adulta tardía.

La hipofosfatasia del adulto se caracteriza por una amplia variedad de síntomas. Las personas afectadas tienen osteomalacia, un reblandecimiento de los huesos en los adultos. Algunas personas tienen antecedentes de raquitismo durante la infancia o han experimentado la pérdida prematura de sus dientes de leche. Las personas con hipofosfatasia adulta pueden experimentar fracturas, especialmente fracturas por estrés en los pies o pseudofracturas del muslo. Las fracturas repetidas pueden provocar dolor crónico y debilidad. Las fracturas de columna parecen menos comunes, pero también ocurren. El dolor de huesos es una complicación común. Algunos adultos afectados desarrollan inflamación y dolor articular cerca o alrededor de ciertas articulaciones debido a la acumulación de cristales de calcio (periartritis calcificada) o una condición llamada condrocalcinosis, caracterizada por la acumulación de cristales de calcio dentro del cartílago de las articulaciones, que a veces daña la articulación. Otros tienen dolor intenso y repentino en la articulación (pseudogota). Los adultos afectados pueden experimentar la pérdida de los dientes permanentes.

La odontohipofosfatasia se caracteriza por la pérdida prematura de dientes en la infancia o la pérdida de dientes en la edad adulta. Es un hallazgo aislado que no se presenta junto con los síntomas óseos característicos de otras formas de hipofosfatasia.

Para la hipofosfatasia, las mutaciones en el gen ALPL se pueden heredar de forma autosómica recesiva o autosómica dominante. Las formas perinatal e infantil de HPP se heredan de forma autosómica recesiva. La forma infantil puede ser autosómica recesiva o autosómica dominante. La forma adulta y la odontohipofosfatasia suelen ser trastornos autosómicos dominantes, pero en casos raros se pueden heredar como un rasgo autosómico recesivo.

El diagnóstico de hipofosfatasia se basa en la identificación de signos y síntomas característicos, un historial detallado del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y una variedad de pruebas de laboratorio, incluidos estudios de rayos X. El diagnóstico adecuado de la hipofosfatasia es fácil para los médicos que están familiarizados o tienen experiencia con este trastorno.

Los nuevos métodos, como la espectrometría de masas, brindan una buena oportunidad para caracterizar alteraciones metabólicas específicas en la sangre (plasma) de los pacientes afectados que permiten diagnosticar en el futuro la enfermedad antes, con una mayor sensibilidad y especificidad.

Por lo tanto, el objetivo del estudio es identificar y validar un nuevo marcador bioquímico del plasma de los pacientes afectados que ayude a beneficiar a otros pacientes con un diagnóstico temprano y, por lo tanto, con un tratamiento más temprano.