Biomarker voor de ziekte van Hypofosfatasie (BioHypophos) (BioHypophos)

Hypofosfatasie (HPP) is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een abnormale ontwikkeling van botten en tanden. Deze afwijkingen treden op als gevolg van gebrekkige mineralisatie, het proces waarbij botten en tanden mineralen zoals calcium en fosfor opnemen. Deze mineralen zijn nodig voor de juiste hardheid en sterkte. Gebrekkige mineralisatie resulteert in botten die zacht zijn en vatbaar voor breuk en misvorming. Defecte mineralisatie van tanden kan leiden tot voortijdig tandverlies. De specifieke symptomen kunnen sterk verschillen van persoon tot persoon, soms zelfs binnen dezelfde familie. Er zijn vijf belangrijke klinische vormen van HPP die variëren van een extreem ernstige vorm die doodgeboorte kan veroorzaken tot een vorm die alleen gepaard gaat met voortijdig verlies van melktanden, maar geen botafwijkingen. Hypofosfatasie wordt veroorzaakt door mutaties in het weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase (ALPL)-gen. Dit gen is ook bekend als het TNSALP-gen. Dergelijke mutaties leiden tot lage niveaus van het weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase-enzym. Afhankelijk van de specifieke vorm kan hypofosfatasie autosomaal recessief of autosomaal dominant overgeërfd worden.

Hypofosfatasie is een uiterst variabele aandoening. Er zijn vijf belangrijke klinische vormen geïdentificeerd, voornamelijk gebaseerd op de leeftijd waarop de symptomen beginnen en de diagnose. Deze staan ​​​​bekend als perinatale, infantiele, kindertijd, volwassen en odontohypofosfatasie. Over het algemeen correleert de ernst van deze verschillende vormen van hypofosfatasie met de resterende alkalische fosfaatactiviteit in het lichaam, waarbij minder enzymactiviteit een ernstigere ziekte veroorzaakt. Omdat hypofosfatasie een zeer variabele aandoening is, is het belangrijk op te merken dat getroffen personen mogelijk niet alle symptomen hebben en dat elk individueel geval uniek is. Sommige kinderen krijgen op jonge leeftijd ernstige complicaties; anderen hebben een milde ziekte die tijdens het jonge volwassen leven kan verbeteren.

Perinatale hypofosfatasie wordt in verband gebracht met ernstige inactiviteit van alkalische fosfatase en duidelijk verminderde mineralisatie. Bijgevolg kan het skelet zich niet goed vormen in de baarmoeder. Specifieke skeletmisvormingen kunnen variëren, maar korte, gebogen armen en benen en onderontwikkelde ribben komen vaak voor. Sommige zwangerschappen eindigen in doodgeboorte. In andere gevallen overleven de getroffen pasgeborenen enkele dagen, maar overlijden ze aan ademhalingsinsufficiëntie als gevolg van misvormingen van de borstkas en onderontwikkelde longen.

Infantiele hypofosfatasie heeft mogelijk geen merkbare afwijkingen bij de geboorte, maar de symptomen kunnen op elk moment binnen de eerste zes maanden duidelijk worden. Het eerste symptoom kan het onvermogen zijn om aan te komen en te groeien met het verwachte tempo voor leeftijd en geslacht, ook wel 'falen om te gedijen' genoemd. Sommige getroffen baby's vertonen later vroege fusie van de botten van de schedel (craniosynostose), wat ertoe kan leiden dat het hoofd onevenredig breed lijkt (brachycefalie). Craniosynostose kan gepaard gaan met een verhoogde druk van de cerebrospinale vloeistof, een aandoening die bekend staat als "intracraniale hypertensie". Deze complicatie kan hoofdpijn, zwelling van de optische schijf (papiloedeem) en uitpuilende ogen (proptosis) veroorzaken. Getroffen baby's hebben verzachte, verzwakte botten die leiden tot skeletmisvormingen van rachitis. Rachitis is een botziekte die optreedt tijdens de groei met verweking van het bot en kenmerkende krommingsmisvormingen van de benen als gevolg van groeischijfafwijkingen. Vergrote pols- en enkelgewrichten kunnen voorkomen. Getroffen baby's kunnen ook misvormingen in de borst en ribben en ribfracturen hebben, waardoor ze vatbaar worden voor longontsteking. Er kunnen verschillende gradaties van longinsufficiëntie en ademhalingsmoeilijkheden ontstaan, die mogelijk kunnen leiden tot levensbedreigende ademhalingsinsufficiëntie. Afleveringen van koorts en botpijn of gevoelige botten kunnen voorkomen. Sommige baby's vertonen een verminderde spierspanning (hypotonie), zodat een baby "slap" lijkt, evenals verhoogde calciumspiegels in het bloed (hypercalciëmie). Hypercalciëmie kan braken, constipatie, zwakte en slechte voeding veroorzaken. In zeldzame gevallen kunnen vitamine B6-afhankelijke aanvallen optreden. Verhoogde uitscheiding van calcium kan leiden tot nier- (renale) schade. Soms is er een spontane verbetering van de mineralisatie tijdens de vroege kinderjaren, met uitzondering van craniosynostose. Kleine gestalte en skeletafwijkingen kunnen levenslang aanhouden.

Hypofosfatasie bij kinderen is zeer variabel, maar is minder ernstig dan de infantiele vorm. Getroffen kinderen kunnen soms craniosynostose hebben en tekenen van intracraniële hypertensie vertonen. Skeletmisvormingen die lijken op rachitis kunnen duidelijk worden op de leeftijd van 2 tot 3 jaar. Bot- en gewrichtspijn en breuken kunnen voorkomen. Melktanden kunnen eerder uitvallen dan normaal. Sommige kinderen zijn zwak en ervaren vertragingen bij het lopen, en als ze leren lopen, kunnen ze een duidelijke, waggelende gang hebben. Spontane remissie van botsymptomen is gemeld in het jongvolwassen leven, maar dergelijke symptomen kunnen terugkeren tijdens de middelbare leeftijd of late volwassenheid.

Hypofosfatasie bij volwassenen wordt gekenmerkt door een grote verscheidenheid aan symptomen. Getroffen personen hebben osteomalacie, een verzachting van de botten bij volwassenen. Sommige personen hebben een voorgeschiedenis van rachitis tijdens de kindertijd of hebben voortijdig verlies van hun melktanden ervaren. Personen met volwassen hypofosfatasie kunnen fracturen ervaren, vooral stressfracturen in de voeten of pseudofracturen van de dij. Herhaalde fracturen kunnen leiden tot chronische pijn en zwakte. Fracturen van de wervelkolom lijken minder vaak voor te komen, maar komen ook voor. Botpijn is een veel voorkomende complicatie. Sommige getroffen volwassenen ontwikkelen gewrichtsontsteking en pijn in de buurt van of rond bepaalde gewrichten als gevolg van de opeenhoping van calciumkristallen (verkalkte periartritis) of een aandoening die chondrocalcinose wordt genoemd, gekenmerkt door de ophoping van calciumkristallen in het kraakbeen van gewrichten, waardoor het gewricht soms wordt beschadigd. Anderen hebben plotselinge, hevige pijn in het gewricht (pseudo-jicht). Getroffen volwassenen kunnen verlies van volwassen tanden ervaren.

Odontohypofosfatasie wordt gekenmerkt door het voortijdig verlies van tanden in de kindertijd of het verlies van tanden op volwassen leeftijd. Het is een geïsoleerde bevinding die niet voorkomt samen met de karakteristieke botsymptomen van andere vormen van hypofosfatasie.

Voor hypofosfatasie kunnen mutaties in het ALPL-gen worden overgeërfd op een autosomaal recessieve of autosomaal dominante manier. De perinatale en infantiele vormen van HPP worden autosomaal recessief overgeërfd. De kindervorm kan autosomaal recessief of autosomaal dominant zijn. De volwassen vorm en odontohypofosfatasie zijn doorgaans autosomaal dominante aandoeningen, maar kunnen in zeldzame gevallen worden overgeërfd als een autosomaal recessieve eigenschap.

Een diagnose van hypofosfatasie is gebaseerd op identificatie van kenmerkende tekenen en symptomen, een gedetailleerde geschiedenis van de patiënt, een grondige klinische evaluatie en een verscheidenheid aan laboratoriumtests, waaronder röntgenonderzoeken. Een juiste diagnose van hypofosfatasie is gemakkelijk voor artsen die bekend zijn met of ervaring hebben met deze aandoening.

Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, bieden een goede kans om specifieke metabolische veranderingen in het bloed (plasma) van getroffen patiënten te karakteriseren, waardoor de ziekte in de toekomst eerder kan worden gediagnosticeerd, met een hogere gevoeligheid en specificiteit.

Daarom is het doel van de studie om een ​​nieuwe biochemische marker uit het plasma van de getroffen patiënten te identificeren en te valideren, waardoor andere patiënten baat kunnen hebben bij een vroege diagnose en daardoor bij een eerdere behandeling.