Biomarker choroby hipofosfatazji (BioHypophos) (BioHypophos)

Hipofosfatazja (HPP) to rzadka choroba genetyczna charakteryzująca się nieprawidłowym rozwojem kości i zębów. Te nieprawidłowości występują z powodu wadliwej mineralizacji, procesu, w którym kości i zęby pochłaniają minerały, takie jak wapń i fosfor. Minerały te są niezbędne do uzyskania odpowiedniej twardości i wytrzymałości. Wadliwa mineralizacja powoduje, że kości są miękkie i podatne na złamania i deformacje. Wadliwa mineralizacja zębów może prowadzić do przedwczesnej utraty zębów. Specyficzne objawy mogą się znacznie różnić w zależności od osoby, czasami nawet wśród członków tej samej rodziny. Istnieje pięć głównych postaci klinicznych HPP, które wahają się od bardzo ciężkiej postaci, która może spowodować poród martwego dziecka, do postaci związanej tylko z przedwczesną utratą zębów mlecznych (mlecznych), ale bez nieprawidłowości kostnych. Hipofosfatazja jest spowodowana mutacjami w genie nieswoistej tkankowej fosfatazy alkalicznej (ALPL). Ten gen jest również znany jako gen TNSALP. Takie mutacje prowadzą do niskiego poziomu tkankowo niespecyficznego enzymu fosfatazy alkalicznej. W zależności od konkretnej postaci hipofosfatazja może być dziedziczona w sposób autosomalny recesywny lub autosomalny dominujący.

Hipofosfatazja jest niezwykle zmiennym zaburzeniem. Zidentyfikowano pięć głównych postaci klinicznych na podstawie wieku wystąpienia objawów i rozpoznania. Są to znane jako perinatalna, dziecięca, dziecięca, dorosła i odontohipofosfatazja. Na ogół ciężkość tych różnych postaci hipofosfatazji koreluje z resztkową aktywnością fosforanów zasadowych w organizmie, przy czym mniejsza aktywność enzymów powoduje cięższą chorobę. Ponieważ hipofosfatazja jest bardzo zmiennym zaburzeniem, ważne jest, aby pamiętać, że osoby dotknięte chorobą mogą nie mieć wszystkich objawów i że każdy indywidualny przypadek jest wyjątkowy. U niektórych dzieci we wczesnym okresie życia wystąpią poważne komplikacje; inni mają łagodną chorobę, która może ulec poprawie w młodym dorosłym życiu.

Hipofosfatazja okołoporodowa jest związana z głębokim brakiem aktywności fosfatazy alkalicznej i wyraźnie upośledzoną mineralizacją. W konsekwencji szkielet nie tworzy się prawidłowo w łonie matki. Konkretne wady rozwojowe szkieletu mogą się różnić, ale często występują krótkie, wygięte ręce i nogi oraz słabo rozwinięte żebra. Niektóre ciąże kończą się martwym porodem. W innych przypadkach dotknięte chorobą noworodki przeżywają kilka dni, ale umierają z powodu niewydolności oddechowej z powodu deformacji klatki piersiowej i słabo rozwiniętych płuc.

Dziecięca hipofosfatazja może nie wykazywać zauważalnych nieprawidłowości przy urodzeniu, ale objawy mogą ujawnić się w dowolnym momencie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy. Początkowym objawem może być brak przybierania na wadze i wzrostu w tempie oczekiwanym dla wieku i płci, określanym jako „brak rozwoju”. Niektóre dotknięte chorobą dzieci później wykazują wczesną fuzję kości czaszki (kraniosynostoza), co może skutkować nieproporcjonalnie szeroką głową (brachycefalia). Kraniosynostoza może być związana ze zwiększonym ciśnieniem płynu mózgowo-rdzeniowego, stanem znanym jako „nadciśnienie wewnątrzczaszkowe”. To powikłanie może powodować bóle głowy, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (papilledema) i wybrzuszenie oczu (wytrzeszcz). Dotknięte chorobą niemowlęta mają zmiękczone, osłabione kości, co prowadzi do wad rozwojowych szkieletu krzywicy. Krzywica to choroba kości, która pojawia się podczas wzrostu z rozmiękczeniem kości i charakterystycznymi wygiętymi deformacjami nóg wynikającymi z nieprawidłowości płytki wzrostu. Mogą wystąpić powiększone stawy nadgarstkowe i skokowe. Chore niemowlęta mogą również mieć deformacje klatki piersiowej i żeber oraz złamania żeber, predysponujące je do zapalenia płuc. Mogą rozwinąć się różne stopnie niewydolności płuc i trudności w oddychaniu, potencjalnie prowadzące do zagrażającej życiu niewydolności oddechowej. Mogą wystąpić epizody gorączki i bólu kości lub tkliwości kości. Niektóre niemowlęta wykazują obniżone napięcie mięśniowe (hipotonię), przez co dziecko wydaje się „wiotkie” oraz podwyższony poziom wapnia we krwi (hiperkalcemia). Hiperkalcemia może powodować wymioty, zaparcia, osłabienie i złe odżywianie. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić drgawki zależne od witaminy B6. Zwiększone wydalanie wapnia może prowadzić do uszkodzenia nerek. Czasami dochodzi do spontanicznej poprawy mineralizacji we wczesnym dzieciństwie, z wyjątkiem kraniosynostozy. Niski wzrost i deformacje szkieletu mogą utrzymywać się przez całe życie.

Hipofosfatazja dziecięca jest bardzo zmienna, ale jest mniej dotkliwa niż postać dziecięca. Dzieci dotknięte chorobą mogą czasami mieć kraniosynostozę i wykazywać objawy nadciśnienia wewnątrzczaszkowego. Wady rozwojowe szkieletu, które przypominają krzywicę, mogą ujawnić się w wieku od 2 do 3 lat. Mogą wystąpić bóle kości i stawów oraz złamania. Zęby mleczne mogą wypaść wcześniej niż normalnie. Niektóre dzieci są słabe i doświadczają opóźnień w chodzeniu, a kiedy już nauczą się chodzić, mogą mieć wyraźny, kaczkowaty chód. Spontaniczna remisja objawów kostnych została opisana u młodych dorosłych, ale takie objawy mogą nawracać w wieku średnim lub późnej dorosłości.

Hipofosfatazja dorosłych charakteryzuje się szeroką gamą objawów. Osoby dotknięte chorobą mają osteomalację, zmiękczenie kości u dorosłych. Niektóre osoby miały historię krzywicy w dzieciństwie lub doświadczyły przedwczesnej utraty zębów mlecznych. Osoby z hipofosfatazją dorosłych mogą doświadczać złamań, zwłaszcza złamań stresowych w stopach lub rzekomych złamaniach uda. Powtarzające się złamania mogą powodować przewlekły ból i osłabienie. Złamania kręgosłupa wydają się mniej powszechne, ale również występują. Ból kości jest częstym powikłaniem. U niektórych osób dorosłych dotkniętych chorobą rozwija się zapalenie stawów i ból w pobliżu lub wokół niektórych stawów z powodu gromadzenia się kryształów wapnia (zwapniające zapalenie okołostawowe) lub stanu zwanego chondrokalcynozą, charakteryzującego się gromadzeniem się kryształów wapnia w chrząstce stawowej, co czasami prowadzi do uszkodzenia stawu. Inni mają nagły, silny ból w stawie (rzekoma dna moczanowa). U dorosłych dotkniętych chorobą może dojść do utraty zębów stałych.

Odontohipofosfatazja charakteryzuje się przedwczesną utratą zębów w dzieciństwie lub utratą zębów w wieku dorosłym. Jest to odosobnione odkrycie, które nie występuje wraz z charakterystycznymi objawami kostnymi innych postaci hipofosfatazji.

W przypadku hipofosfatazji mutacje w genie ALPL mogą być dziedziczone w sposób autosomalny recesywny lub autosomalny dominujący. Formy okołoporodowe i niemowlęce HPP dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny. Forma dziecięca może być autosomalna recesywna lub autosomalna dominująca. Postać dorosła i odontohipofosfatazja są zazwyczaj zaburzeniami autosomalnymi dominującymi, ale w rzadkich przypadkach mogą być dziedziczone jako cecha autosomalna recesywna.

Rozpoznanie hipofosfatazji opiera się na identyfikacji charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, szczegółowej historii pacjenta, dokładnej ocenie klinicznej oraz różnorodnych badaniach laboratoryjnych, w tym badaniach rentgenowskich. Właściwa diagnoza hipofosfatazji jest łatwa dla lekarzy, którzy znają lub mają doświadczenie z tym zaburzeniem.

Nowe metody, takie jak spektrometria mas, dają duże szanse na scharakteryzowanie specyficznych przemian metabolicznych we krwi (osoczu) chorych pacjentów, co pozwoli w przyszłości na wcześniejsze rozpoznanie choroby z większą czułością i swoistością.

Dlatego celem badania jest identyfikacja i walidacja nowego markera biochemicznego z osocza pacjentów dotkniętych chorobą, pomagając innym pacjentom dzięki wczesnej diagnozie, a tym samym wcześniejszemu leczeniu.