Fase II undersøgelse af Perindopril og Regorafenib i mCRC (PARICCA)

Inklusionskriterier:

Patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC), som har udviklet sig på/efter eller er intolerante over for alle godkendte lægemidler til CRC og er berettiget til regorafenib.

For at være berettiget skal alle inklusionskriterier være opfyldt.

En patient skal:

• Forstå, være villig til at give samtykke og underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før du gennemgår en undersøgelsesspecifik procedure
• Være mand eller kvinde og ≥ 18 år
• Histologisk eller cytologisk dokumentation for adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen.
• Patienter med metastatisk kolorektal cancer (stadium IV) tidligere behandlet med fluoropyrimidin-baseret kemoterapi, oxaliplatin, irinotecan, en anti-VEGF-terapi og, hvis KRAS-vildtype, en anti-EGFR-behandling.
• Progression under eller inden for 3 måneder efter den sidste administration af godkendte standardbehandlinger eller har oplevet intolerance over for tidligere behandling.
• Metastatiske CRC-patienter med målbar eller ikke-målbar sygdom
• Forventet levetid på mindst 3 måneder
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0 eller 1 (inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)

• Har tilstrækkelig knoglemarv, leverfunktion og nyrefunktion målt ved følgende laboratorievurderinger udført inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Total bilirubin < 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 gange ULN (< 5 gange ULN for patienter med leverinvolvering af deres cancer)
  • Lipase < 1,5 gange ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 gange ULN
  • Glomerulær filtrationshastighed > 30 ml/min/1,73 m2 i henhold til den modificerede diæt ved nyresygdom forkortet formel
  • Internationalt normaliseret forhold (INR) af protrombintid (PT; PT-INR) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 gange ULN
  • Blodpladetal > 100.000 /mm3, hæmoglobin > 9 g/dL, absolut neutrofiltal > 1500/mm3.
  • Alkalisk fosfatasegrænse ≤ 2,5 gange ULN (< 5 gange ULN for patienter med leverinvolvering af deres cancer)
• Hvis kvinden og i den fødedygtige alder, få et NEGATIVt resultat på en graviditetstest udført maksimalt 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Hvis kvinder og i den fødedygtige alder, eller hvis de er mænd, skal de acceptere at bruge passende prævention (f.eks. abstinens, intrauterin anordning, oral prævention eller dobbeltbarrieremetode) baseret på efterforskerens eller en udpeget medarbejders vurdering fra den dato, hvor ICF er underskrevet indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder følgende kriterier på screeningstidspunktet, vil blive udelukket:

• Patienter med hypotension (mindre end 90/60 mm Hg) eller med risiko for symptomatisk hypotension (besvimelse eller svimmelhed) vil blive udelukket.
• Tidligere behandling med regorafenib eller en hvilken som helst VEGFR-målrettet kinasehæmmer.
• Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse. Patienter, der permanent er trukket tilbage fra undersøgelsesdeltagelsen, vil ikke få lov til at genindtræde i undersøgelsen.
• Samtidig kræft, der kræver behandling, der er forskellig i primært sted eller histologi fra kolorektal cancer.
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin.
• Ustabil/ukontrolleret hjertesygdom, herunder: kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2; ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder); myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af studielægemidlet; hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt).
• Ukontrolleret hypertension. (Systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling).
• Patienter med fæokromocytom.
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før start af studiemedicin.
• Igangværende infektion > grad 2 NCI-CTCAE version 4.03
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Kendt historie med kronisk hepatitis B eller C.
• Patienter med krampeanfald, der kræver medicin.
• Symptomatiske metastatiske hjerne- eller meningeale tumorer, medmindre patienten er > 6 måneder fra den endelige behandling, har en negativ billeddiagnostisk undersøgelse inden for 4 uger efter undersøgelsens start og er klinisk stabil med hensyn til tumoren på tidspunktet for undersøgelsens start. Patienten må heller ikke gennemgå akut steroidbehandling eller nedtrapning (kronisk steroidbehandling er acceptabel, forudsat at dosis er stabil i en måned før og efter radiografiske screeningsundersøgelser)
• Historie om organallograft
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diastese, herunder patienter, der har haft en transfusion og/eller radiografisk endoskopisk eller elektiv operativ interaktion for at kontrollere blødningen eller blødningshændelsen inden for fire uger før undersøgelsen
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Nedsat nyrefunktion eller nyresvigt, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse.
• Patienter med svært nedsat leverfunktion.
• Dehydrering NCI-CTC version 4.03 klasse > 1.
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
• Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe undersøgelsens sikkerhed i fare
• Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke.
• Vedvarende proteinuri af Common Terminology Criteria (CTC) Grade 3 eller højere. Kvantificering af proteinuri udført ved urinprotein/kreatinin-forhold på en tilfældig urinprøve, fortrinsvis taget midt om morgenen. Hvis protein/kreatinin-forholdet er større end 30 g/mol Creat, skal der udføres en 24-timers urinproteintest for at bekræfte grad 3 eller højere proteinuri (> 3,5 g/24 timer).
• Patienter ude af stand til at sluge oral medicin
• Enhver malabsorptionstilstand
• Uafklaret toksicitet højere end NCI-CTCAE (version 4.03) Grad 1 tilskrevet enhver tidligere terapi/procedure, ekskl. alopeci og oxaliplatin-induceret neurotoksicitet ≤Grad 2
• Patienter, der er overfølsomme over for perindopril, såvel som overfølsomme over for regorafenib, sorafenib, lægemidler i samme klasse eller enhver ingrediens i formuleringen.
• Patienter, som af en eller anden grund ikke kan tåle den fulde dosis af perindopril (4 mg).
• Patienter, der modtager systemisk anticancerterapi, herunder cytotoksisk behandling, signaltransduktionshæmmere, immunterapi, hormonbehandling og eksperimentelle eller godkendte behandlinger under dette forsøg eller inden for 14 dage før de begynder at modtage undersøgelsesmedicin.

Derudover vil patienter blive udelukket af følgende årsager (Fra perindopril-monografi).

• Patienter med en historie med arveligt/idiopatisk angioødem eller angioødem relateret til tidligere behandling med en angiotensinkonverterende enzymhæmmer.
• Gravide kvinder eller dem, der planlægger at blive gravide, ammende kvinder.
• Patienter med arvelige problemer med galactoseintolerance, glucose-galactose malabsorption eller Lapp lactase-mangel.
• Patienter med allerede eksisterende antihypertensionsbehandling med en angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmer eller angiotensinreceptorblokker (ARB) skal udelukkes. Samtidig administration af ACE-hæmmere, inklusive COVERSYL®, med andre midler, der blokerer renin-angiotensinsystemet (RAS), såsom ARB'er eller aliskirenholdige lægemidler, vil ikke være tilladt, da en sådan behandling har været forbundet med en øget forekomst af alvorlige hypotension, nyresvigt og hyperkaliæmi.