培哚普利和瑞戈非尼在 mCRC 中的 II 期研究 (PARICCA)

纳入标准：

转移性结直肠癌 (mCRC) 患者在治疗期间/之后发生进展，或对所有批准的 CRC 药物不耐受，并且有资格使用瑞戈非尼。

为了符合资格，必须满足所有入选标准。

患者必须：

• 在进行任何特定于研究的程序之前，理解、愿意同意并签署书面知情同意书 (ICF)
• 男性或女性且年满 18 岁
• 结肠或直肠腺癌的组织学或细胞学文件。
• 先前接受过基于氟嘧啶的化疗、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF 治疗以及 KRAS 野生型抗 EGFR 治疗的转移性结直肠癌（IV 期）患者。
• 在最后一次接受批准的标准疗法期间或之后 3 个月内出现疾病进展，或者对之前的疗法不耐受。
• 具有可测量或不可测量疾病的转移性 CRC 患者
• 至少3个月的预期寿命
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0 或 1（研究治疗开始前 14 天内）

• 在研究治疗开始前 7 天内进行的以下实验室评估表明，具有足够的骨髓、肝功能和肾功能：

  • 总胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < ULN 的 2.5 倍（< 5 倍 ULN 对于癌症肝受累的患者）
  • 脂肪酶 < ULN 的 1.5 倍
  • 血清肌酐 < ULN 的 1.5 倍
  • 肾小球滤过率 > 30 mL/min/1.73 m2 根据肾病简式改良饮食
  • 凝血酶原时间 (PT; PT-INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 的国际标准化比值 (INR) < ULN 的 1.5 倍
  • 血小板计数 > 100000 /mm3，血红蛋白 > 9 g/dL，中性粒细胞绝对计数 > 1500/mm3。
  • 碱性磷酸酶限值 ≤ ULN 的 2.5 倍（< 5 倍 ULN 对于癌症肝受累的患者）
• 如果女性且有生育能力，在开始研究治疗前最多 7 天进行的妊娠试验结果为阴性。
• 如果是女性且有生育能力，或者如果是男性，则必须同意根据研究者或指定同事的判断，从研究开始之日起使用适当的避孕措施（例如，禁欲、宫内节育器、口服避孕药或双重屏障方法） ICF 在最后一次研究药物给药后 6 个月签署。

排除标准：

在筛选时符合以下标准的患者将被排除在外：

• 患有低血压（低于 90/60mm Hg）或有症状性低血压（昏厥或头晕）风险的患者将被排除在外。
• 既往接受过瑞戈非尼或任何 VEGFR 靶向激酶抑制剂治疗。
• 在本研究期间之前分配给治疗。 永久退出研究参与的患者将不允许重新进入研究。
• 需要治疗的并发癌症在原发部位或组织学上与结直肠癌不同。
• 研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤。
• 不稳定/不受控制的心脏病，包括：充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级；不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）；在研究药物开始前不到 6 个月发生心肌梗塞；需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）。
• 不受控制的高血压。 （尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）。
• 嗜铬细胞瘤患者。
• 研究药物开始前 6 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。
• 持续感染 > 2 级 NCI-CTCAE 版本 4.03
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
• 已知的慢性乙型或丙型肝炎病史。
• 需要药物治疗的癫痫症患者。
• 有症状的转移性脑或脑膜肿瘤，除非患者距离确定性治疗 > 6 个月，在进入研究后 4 周内影像学检查呈阴性，并且在进入研究时肿瘤临床稳定。 此外，患者不得接受急性类固醇治疗或减量（慢性类固醇治疗是可以接受的，前提是剂量在筛查放射学研究之前和之后稳定一个月）
• 同种异体器官移植的历史
• 有出血倾向证据或病史的患者，包括在研究前 4 周内接受过输血和/或放射内镜检查或择期手术治疗以控制出血或出血事件的患者
• 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 需要血液透析或腹膜透析的肾损伤或衰竭。
• 严重肝功能不全患者。
• 脱水 NCI-CTC 版本 4.03 等级 > 1。
• 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
• 任何不稳定或可能危及研究安全的疾病或医疗状况
• 在知情同意时具有持续体征和症状的间质性肺病。
• 通用术语标准 (CTC) 3 级或更高级别的持续性蛋白尿。 通过尿蛋白/肌酸酐比对最好在上午中午采集的随机尿样进行蛋白尿定量。 如果蛋白质/肌酐比值大于 30g/mol Creat，则应进行 24 小时尿蛋白测试以确认 3 级或更高级别的蛋白尿（> 3.5 g/24 小时）。
• 无法吞咽口服药物的患者
• 任何吸收不良情况
• 未解决的毒性高于 NCI-CTCAE（4.03 版）1 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发和奥沙利铂引起的神经毒性≤2 级
• 对培哚普利过敏的患者，以及对瑞戈非尼、索拉非尼、同类药物或制剂中任何成分过敏的患者。
• 因任何原因不能耐受全剂量培哚普利（4 mg）的患者。
• 在本试验期间或开始接受研究药物治疗前 14 天内接受全身抗癌治疗的患者，包括细胞毒性治疗、信号转导抑制剂、免疫治疗、激素治疗和实验性或批准的治疗。

此外，由于以下原因，患者将被排除在外（来自培哚普利专着）。

• 有遗传性/特发性血管性水肿病史的患者，或与先前使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗相关的血管性水肿。
• 孕妇或计划怀孕、哺乳期妇女。
• 患有半乳糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收不良或 Lapp 乳糖酶缺乏症等遗传性问题的患者。
• 预先使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 进行抗高血压治疗的患者将被排除在外。 不允许将 ACE 抑制剂（包括 COVERSYL®）与其他阻断肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的药物（例如 ARB 或含阿利吉仑的药物）共同给药，因为此类治疗会增加严重疾病的发生率低血压、肾功能衰竭和高钾血症。