Studio di Fase II di Perindopril e Regorafenib in mCRC (PARICCA)

Criterio di inclusione:

Pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) che sono progrediti durante/dopo o sono intolleranti a tutti i farmaci approvati per CRC e sono idonei per regorafenib.

Per essere ammissibili, tutti i criteri di inclusione devono essere soddisfatti.

Un paziente deve:

• Comprendere, essere disposti a dare il consenso e firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio
• Essere maschio o femmina e ≥ 18 anni di età
• Documentazione istologica o citologica di adenocarcinoma del colon o del retto.
• Pazienti con carcinoma colorettale metastatico (stadio IV) precedentemente trattati con chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, una terapia anti-VEGF e, se KRAS wild type, una terapia anti-EGFR.
• Progressione durante o entro 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di terapie standard approvate, o ha manifestato intolleranza alla terapia precedente.
• Pazienti con CRC metastatico con malattia misurabile o non misurabile
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Avere un midollo osseo, una funzionalità epatica e una funzionalità renale adeguati misurati dalle seguenti valutazioni di laboratorio condotte entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 volte l'ULN (< 5 volte l'ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del tumore)
  • Lipasi < 1,5 volte l'ULN
  • Creatinina sierica < 1,5 volte l'ULN
  • Velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata della dieta modificata nella malattia renale
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina (PT; PT-INR) e del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 volte l'ULN
  • Conta piastrinica > 100000/mm3, emoglobina > 9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili > 1500/mm3.
  • Limite della fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte l'ULN (< 5 volte l'ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro)
• Se di sesso femminile e in età fertile, avere un risultato NEGATIVO su un test di gravidanza eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Se donna e in età fertile o se maschio, deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ad es. astinenza, dispositivo intrauterino, contraccettivo orale o metodo a doppia barriera) in base al giudizio dello sperimentatore o di un associato designato dalla data L'ICF è firmato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i pazienti che soddisfano i seguenti criteri al momento dello screening:

• Saranno esclusi i pazienti con ipotensione (inferiore a 90/60 mm Hg) oa rischio di ipotensione sintomatica (svenimento o vertigini).
• Trattamento precedente con regorafenib o qualsiasi inibitore della chinasi mirato al VEGFR.
• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
• Cancro concomitante che richiede un trattamento distinto nel sito primario o nell'istologia dal cancro del colon-retto.
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Malattie cardiache instabili/non controllate, tra cui: insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 della New York Heart Association (NYHA); angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi); infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio; aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti i beta-bloccanti o la digossina).
• Ipertensione incontrollata. (Pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
• Pazienti con feocromocitoma.
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Infezione in corso > grado 2 NCI-CTCAE versione 4.03
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia nota di epatite cronica B o C.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
• - Tumori metastatici cerebrali o meningei sintomatici a meno che il paziente non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dall'ingresso nello studio ed è clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell'ingresso nello studio. Inoltre, il paziente non deve essere sottoposto a terapia steroidea acuta o riduzione graduale (la terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che la dose sia stabile per un mese prima e dopo gli studi radiografici di screening)
• Storia dell'allotrapianto d'organo
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diastesi emorragica, compresi i pazienti che hanno subito una trasfusione e/o un'interazione operativa endoscopica radiografica o elettiva per controllare l'evento di sanguinamento o emorragia entro quattro settimane prima dello studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Compromissione o insufficienza renale che richiedono dialisi emo o peritoneale.
• Pazienti con compromissione epatica grave.
• Disidratazione grado NCI-CTC versione 4.03 > 1.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Qualsiasi malattia o condizione medica instabile o che potrebbe compromettere la sicurezza dello studio
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
• Proteinuria persistente di grado 3 o superiore ai Common Terminology Criteria (CTC). Quantificazione della proteinuria effettuata mediante il rapporto proteine ​​urinarie/creatinina su un campione casuale di urina prelevato preferibilmente a metà mattina. Se il rapporto proteine/creatinina è superiore a 30 g/mol Creat, è necessario eseguire un test delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore per una proteinuria confermata di Grado 3 o superiore (> 3,5 g/24 ore).
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Tossicità irrisolta superiore a NCI-CTCAE (versione 4.03) Grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse alopecia e neurotossicità indotta da oxaliplatino ≤ Grado 2
• Pazienti ipersensibili al perindopril, così come quelli ipersensibili a regorafenib, sorafenib, farmaci della stessa classe o qualsiasi ingrediente nella formulazione.
• Pazienti che non possono tollerare la dose completa di perindopril (4 mg) per qualsiasi motivo.
• - Pazienti sottoposti a terapia antitumorale sistemica inclusa terapia citotossica, inibitori della trasduzione del segnale, immunoterapia, terapia ormonale e terapie sperimentali o approvate durante questo studio o entro 14 giorni prima di iniziare a ricevere il farmaco in studio.

Inoltre, i pazienti saranno esclusi per i seguenti motivi (dalla monografia del perindopril).

• Pazienti con anamnesi di angioedema ereditario/idiopatico o angioedema correlato a precedente trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina.
• Donne incinte o che stanno pianificando una gravidanza, donne che allattano.
• Pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di Lapp lattasi.
• Devono essere esclusi i pazienti con trattamento antipertensivo preesistente con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB). Non sarà consentita la co-somministrazione di ACE-inibitori, incluso COVERSYL®, con altri agenti che bloccano il sistema renina-angiotensina (RAS), come sartani o farmaci contenenti aliskiren, poiché tale trattamento è stato associato a un'aumentata incidenza di gravi ipotensione, insufficienza renale e iperkaliemia.