Estudio Fase II de Perindopril y Regorafenib en CCRm (PARICCA)

Criterios de inclusión:

Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que han progresado en/después, o que son intolerantes a todos los medicamentos aprobados para CRC y son elegibles para regorafenib.

Para ser elegible, se deben cumplir todos los criterios de inclusión.

Un paciente debe:

• Comprender, estar dispuesto a dar su consentimiento y firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio
• Ser hombre o mujer y ≥ 18 años de edad
• Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto.
• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (etapa IV) tratados previamente con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, una terapia anti-VEGF y, si KRAS de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR.
• Progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de terapias estándar aprobadas, o ha experimentado intolerancia a la terapia anterior.
• Pacientes con CCR metastásico con enfermedad medible o no medible
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Tener una médula ósea, una función hepática y una función renal adecuadas, según lo medido por las siguientes evaluaciones de laboratorio realizadas dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el ULN (< 5 veces el ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer)
  • Lipasa < 1,5 veces el ULN
  • Creatinina sérica < 1,5 veces el ULN
  • Tasa de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m2 según fórmula abreviada dieta modificada en enfermedad renal
  • Cociente internacional normalizado (INR) de tiempo de protrombina (PT; PT-INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces el ULN
  • Recuento de plaquetas > 100000/mm3, hemoglobina > 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm3.
  • Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el ULN (< 5 veces el ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer)
• Si es mujer y en edad fértil, tiene un resultado NEGATIVO en una prueba de embarazo realizada un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Si es mujer y en edad fértil o si es hombre, debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (p. ej., abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral o método de doble barrera) según el criterio del investigador o un asociado designado a partir de la fecha en que se El ICF se firma hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

Se excluirán los pacientes que cumplan los siguientes criterios en el momento de la selección:

• Se excluirán los pacientes con hipotensión (menos de 90/60 mm Hg) o con riesgo de hipotensión sintomática (desmayos o mareos).
• Tratamiento previo con regorafenib o cualquier inhibidor de la cinasa dirigida a VEGFR.
• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los pacientes que se retiraron permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Cáncer concurrente que requiere tratamiento que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer colorrectal.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Enfermedad cardíaca inestable/no controlada que incluye: insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA); angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses); infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio; arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina).
• Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo).
• Pacientes con feocromocitoma.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Infección en curso > grado 2 NCI-CTCAE versión 4.03
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes conocidos de hepatitis crónica B o C.
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
• Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio y esté clínicamente estable con respecto al tumor al momento del ingreso al estudio. Además, el paciente no debe estar recibiendo terapia aguda con esteroides o reducción gradual (la terapia crónica con esteroides es aceptable siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de detección)
• Historia del aloinjerto de órganos
• Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica, incluidos los pacientes que han tenido una transfusión y/o interacción quirúrgica electiva o endoscópica radiográfica para controlar el evento de sangrado o hemorragia dentro de las cuatro semanas anteriores al estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Insuficiencia o insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal.
• Pacientes con insuficiencia hepática grave.
• Deshidratación NCI-CTC versión 4.03 grado > 1.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del estudio.
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
• Proteinuria persistente de Common Terminology Criteria (CTC) Grado 3 o superior. Cuantificación de la proteinuria mediante el cociente proteína/creatinina urinaria sobre una muestra de orina aleatoria tomada preferentemente a media mañana. Si la relación proteína/creatinina es superior a 30 g/mol Creat, se debe realizar una prueba de proteína en orina de 24 horas para confirmar la proteinuria de grado 3 o superior (> 3,5 g/24 horas).
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
• Cualquier condición de malabsorción
• Toxicidad no resuelta mayor que NCI-CTCAE (versión 4.03) Grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo excluyendo alopecia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2
• Pacientes hipersensibles al perindopril, así como hipersensibles al regorafenib, sorafenib, fármacos de la misma clase o cualquier ingrediente de la formulación.
• Pacientes que no pueden tolerar la dosis completa de perindopril (4 mg) por cualquier motivo.
• Pacientes que reciben terapia sistémica contra el cáncer, incluida la terapia citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia, terapia hormonal y terapias experimentales o aprobadas durante este ensayo o dentro de los 14 días antes de comenzar a recibir la medicación del estudio.

Además, los pacientes serán excluidos por las siguientes razones (De la monografía de perindopril).

• Pacientes con antecedentes de angioedema hereditario/idiopático, o angioedema relacionado con un tratamiento previo con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
• Mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas, mujeres lactantes.
• Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.
• Los pacientes con tratamiento antihipertensivo preexistente con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) deben ser excluidos. No se permitirá la administración conjunta de inhibidores de la ECA, incluido COVERSYL®, con otros agentes que bloquean el sistema renina-angiotensina (RAS), como los ARB o los medicamentos que contienen aliskireno, ya que dicho tratamiento se ha asociado con una mayor incidencia de hipotensión, insuficiencia renal e hiperpotasemia.