Estudo Fase II de Perindopril e Regorafenib em mCRC (PARICCA)

Critério de inclusão:

Pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) que progrediram ou são intolerantes a todos os medicamentos aprovados para CRC e são elegíveis para regorafenibe.

Para ser elegível, todos os critérios de inclusão devem ser atendidos.

Um paciente deve:

• Entenda, esteja disposto a dar consentimento e assine um formulário de consentimento informado (TCLE) por escrito antes de se submeter a qualquer procedimento específico do estudo
• Ser homem ou mulher e ≥ 18 anos de idade
• Documentação histológica ou citológica de adenocarcinoma de cólon ou reto.
• Pacientes com câncer colorretal metastático (estágio IV) previamente tratados com quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano, uma terapia anti-VEGF e, se o KRAS do tipo selvagem, uma terapia anti-EGFR.
• Progressão durante ou dentro de 3 meses após a última administração de terapias padrão aprovadas, ou intolerância à terapia anterior.
• Pacientes com CCR metastático com doença mensurável ou não mensurável
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Ter medula óssea, função hepática e função renal adequadas conforme medido pelas seguintes avaliações laboratoriais realizadas dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • Bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 vezes o LSN (< 5 vezes o LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer)
  • Lipase < 1,5 vezes o LSN
  • Creatinina sérica < 1,5 vezes o LSN
  • Taxa de filtração glomerular > 30 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada da dieta modificada na doença renal
  • Razão normalizada internacional (INR) do tempo de protrombina (PT; PT-INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 vezes o LSN
  • Contagem de plaquetas > 100.000 /mm3, hemoglobina > 9 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mm3.
  • Limite de fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o LSN (< 5 vezes o LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer)
• Se for do sexo feminino e tiver potencial para engravidar, apresentar um resultado NEGATIVO em um teste de gravidez realizado no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Se for mulher e tiver potencial para engravidar ou se for homem, deve concordar em usar contracepção adequada (por exemplo, abstinência, dispositivo intrauterino, contraceptivo oral ou método de barreira dupla) com base no julgamento do investigador ou de um associado designado a partir da data em que o O ICF é assinado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

Serão excluídos os pacientes que atenderem aos seguintes critérios no momento da triagem:

• Pacientes com hipotensão (menos de 90/60 mm Hg) ou em risco de hipotensão sintomática (desmaio ou tontura) serão excluídos.
• Tratamento prévio com regorafenibe ou qualquer inibidor de quinase direcionado ao VEGFR.
• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
• Câncer concomitante que requer tratamento distinto no local primário ou na histologia do câncer colorretal.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo.
• Doença cardíaca instável/descontrolada incluindo: insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2; angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses); infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento do estudo; arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (bloqueadores beta ou digoxina são permitidos).
• Hipertensão não controlada. (Pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal).
• Pacientes com feocromocitoma.
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início da medicação do estudo.
• Infecção em curso > grau 2 NCI-CTCAE versão 4.03
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História conhecida de hepatite crônica B ou C.
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
• Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos sintomáticos, a menos que o paciente esteja > 6 meses desde a terapia definitiva, tenha um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas após a entrada no estudo e esteja clinicamente estável em relação ao tumor no momento da entrada no estudo. Além disso, o paciente não deve estar sob terapia aguda com esteróides ou redução gradual (a terapia crônica com esteróides é aceitável, desde que a dose seja estável por um mês antes e após estudos radiográficos de triagem)
• História do aloenxerto de órgão
• Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica, incluindo pacientes que receberam transfusão e/ou interação radiográfica endoscópica ou cirurgia eletiva para controlar o evento hemorrágico ou hemorrágico nas quatro semanas anteriores ao estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Insuficiência ou insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal.
• Pacientes com insuficiência hepática grave.
• Desidratação NCI-CTC versão 4.03 grau > 1.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
• Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança do estudo
• Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas em curso no momento do consentimento informado.
• Proteinúria persistente de Common Terminology Criteria (CTC) Grau 3 ou superior. Quantificação da proteinúria feita pela relação proteína/creatinina urinária em amostra aleatória de urina preferencialmente colhida no meio da manhã. Se a relação proteína/creatinina for superior a 30 g/mol Creat, deve-se realizar um teste de proteína na urina de 24 horas para confirmação de proteinúria de Grau 3 ou superior (> 3,5 g/24 horas).
• Pacientes incapazes de engolir medicamentos orais
• Qualquer condição de má absorção
• Toxicidade não resolvida superior a NCI-CTCAE (versão 4.03) Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina ≤Grau 2
• Pacientes com hipersensibilidade ao perindopril, bem como aqueles com hipersensibilidade ao regorafenibe, sorafenibe, medicamentos da mesma classe ou qualquer ingrediente da formulação.
• Pacientes que não toleram a dose completa de perindopril (4 mg) por qualquer motivo.
• Pacientes recebendo terapia anticancerígena sistêmica, incluindo terapia citotóxica, inibidores de transdução de sinal, imunoterapia, terapia hormonal e terapias experimentais ou aprovadas durante este estudo ou dentro de 14 dias antes de começar a receber a medicação do estudo.

Além disso, os pacientes serão excluídos pelos seguintes motivos (da monografia do perindopril).

• Doentes com história de angioedema hereditário/idiopático ou angioedema relacionado com tratamento anterior com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina.
• Mulheres grávidas ou que planejam engravidar, mulheres amamentando.
• Pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, má absorção de glicose-galactose ou deficiência de Lapp lactase.
• Pacientes com tratamento anti-hipertensivo pré-existente com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) devem ser excluídos. A coadministração de inibidores da ECA, incluindo COVERSYL®, com outros agentes bloqueadores do Sistema Renina-Angiotensina (SRA), como BRAs ou medicamentos contendo alisquireno, não será permitida, uma vez que tal tratamento foi associado a um aumento da incidência de graves hipotensão, insuficiência renal e hipercalemia.