Phase-II-Studie mit Perindopril und Regorafenib bei mCRC (PARICCA)

Einschlusskriterien:

Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC), die unter/nach allen zugelassenen CRC-Medikamenten progredient sind oder diese nicht vertragen und für Regorafenib in Frage kommen.

Um förderfähig zu sein, müssen alle Aufnahmekriterien erfüllt sein.

Ein Patient muss:

• Verstehen Sie, seien Sie bereit, Ihre Einwilligung zu geben, und unterschreiben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF), bevor Sie sich einem studienspezifischen Verfahren unterziehen
• Sie müssen männlich oder weiblich und ≥ 18 Jahre alt sein
• Histologische oder zytologische Dokumentation eines Adenokarzinoms des Kolons oder Rektums.
• Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs (Stadium IV), die zuvor mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie, Oxaliplatin, Irinotecan, einer Anti-VEGF-Therapie und, falls KRAS-Wildtyp, einer Anti-EGFR-Therapie behandelt wurden.
• Fortschreiten während oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung zugelassener Standardtherapien oder Unverträglichkeit gegenüber früheren Therapien.
• Patienten mit metastasiertem CRC mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Angemessenes Knochenmark, Leberfunktion und Nierenfunktion haben, gemessen anhand der folgenden Laboruntersuchungen, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:

  • Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5-facher ULN (< 5-facher ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
  • Lipase < 1,5 mal ULN
  • Serumkreatinin < 1,5-mal ULN
  • Glomeruläre Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2 nach der abgekürzten Formel modifizierte Ernährung bei Nierenerkrankungen
  • International normalisiertes Verhältnis (INR) von Prothrombinzeit (PT; PT-INR) und partieller Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5-mal ULN
  • Thrombozytenzahl > 100000/mm3, Hämoglobin > 9 g/dL, absolute Neutrophilenzahl > 1500/mm3.
  • Alkalischer Phosphatase-Grenzwert ≤ 2,5-facher ULN (< 5-facher ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
• Wenn Sie weiblich und im gebärfähigen Alter sind, haben Sie ein NEGATIVES Ergebnis bei einem Schwangerschaftstest, der maximal 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde.
• Wenn weiblich und im gebärfähigen Alter oder wenn männlich, muss zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (z ICF wird bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings die folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

• Patienten mit Hypotonie (weniger als 90/60 mm Hg) oder einem Risiko einer symptomatischen Hypotonie (Ohnmacht oder Schwindel) werden ausgeschlossen.
• Vorherige Behandlung mit Regorafenib oder einem VEGFR-Targeting-Kinase-Inhibitor.
• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
• Gleichzeitiger behandlungsbedürftiger Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von Darmkrebs unterscheidet.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
• Instabile/unkontrollierte Herzerkrankung einschließlich: dekompensierte Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2; instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen); Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation; Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt).
• Unkontrollierter Bluthochdruck. (Systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Versorgung).
• Patienten mit Phäochromozytom.
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
• Laufende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE Version 4.03
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte Vorgeschichte von chronischer Hepatitis B oder C.
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
• Symptomatische metastasierende Hirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil. Außerdem darf sich der Patient keiner akuten Steroidtherapie oder Ausschleichen unterziehen (eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, die Dosis ist für einen Monat vor und nach radiologischen Screening-Untersuchungen stabil).
• Geschichte der Organtransplantation
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese, einschließlich Patienten, die innerhalb von vier Wochen vor der Studie eine Transfusion und/oder radiologische endoskopische oder elektive operative Interaktion zur Kontrolle des Blutungs- oder Blutungsereignisses hatten
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Nierenfunktionsstörung oder -versagen, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse erforderlich macht.
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• Dehydrierung NCI-CTC Version 4.03 Grad > 1.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit der Studie gefährden könnten
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Anhaltende Proteinurie nach Common Terminology Criteria (CTC) Grad 3 oder höher. Quantifizierung der Proteinurie anhand des Protein/Kreatinin-Verhältnisses im Urin anhand einer zufälligen Urinprobe, die vorzugsweise am Vormittag entnommen wird. Wenn das Protein/Kreatinin-Verhältnis größer als 30 g/mol Creat ist, sollte ein 24-Stunden-Urin-Proteintest durchgeführt werden, um eine Proteinurie Grad 3 oder höher (> 3,5 g/24 Stunden) zu bestätigen.
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können
• Jeder Malabsorptionszustand
• Ungelöste Toxizität höher als NCI-CTCAE (Version 4.03) Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, mit Ausnahme von Alopezie und Oxaliplatin-induzierter Neurotoxizität ≤ Grad 2
• Patienten, die überempfindlich gegen Perindopril sind, sowie solche, die überempfindlich gegen Regorafenib, Sorafenib, Arzneimittel derselben Klasse oder einen Bestandteil der Formulierung sind.
• Patienten, die aus irgendeinem Grund die volle Perindopril-Dosis (4 mg) nicht vertragen.
• Patienten, die während dieser Studie oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Einnahme der Studienmedikation eine systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich zytotoxischer Therapie, Signaltransduktionshemmer, Immuntherapie, Hormontherapie und experimenteller oder zugelassener Therapien.

Darüber hinaus werden Patienten aus den folgenden Gründen ausgeschlossen (aus der Perindopril-Monographie).

• Patienten mit hereditärem/idiopathischem Angioödem in der Vorgeschichte oder Angioödem im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer.
• Schwangere Frauen oder solche, die eine Schwangerschaft planen, stillende Frauen.
• Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Lactase-Mangel.
• Patienten mit vorbestehender blutdrucksenkender Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) sind auszuschließen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, einschließlich COVERSYL®, mit anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-System (RAS) blockieren, wie ARBs oder Aliskiren-haltige Arzneimittel, ist nicht zulässig, da eine solche Behandlung mit einer erhöhten Inzidenz schwerer Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde Hypotonie, Nierenversagen und Hyperkaliämie.