Фаза II исследования периндоприла и регорафениба при мКРР (PARICCA)

Критерии включения:

Пациенты с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с прогрессированием или после или с непереносимостью всех одобренных препаратов для лечения КРР, которым показан регорафениб.

Чтобы иметь право на участие, должны быть соблюдены все критерии включения.

Пациент должен:

• Понимать, быть готовым дать согласие и подписать письменную форму информированного согласия (ICF) до прохождения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
• Быть мужчиной или женщиной и ≥ 18 лет
• Гистологическая или цитологическая документация аденокарциномы толстой или прямой кишки.
• Пациенты с метастатическим колоректальным раком (стадия IV), ранее получавшие химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатин, иринотекан, терапию против VEGF и, если KRAS дикого типа, терапию против EGFR.
• Прогрессирование во время или в течение 3 месяцев после последнего применения утвержденных стандартных терапий, или при непереносимости предшествующей терапии.
• Пациенты с метастатическим КРР с измеримым или неизмеримым заболеванием
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Иметь статус эффективности 0 или 1 Восточной кооперативной онкологической группы (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Иметь адекватную функцию костного мозга, функции печени и почек, согласно следующим лабораторным исследованиям, проведенным в течение 7 дней до начала исследуемого лечения:

  • Общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 раза выше ВГН (< 5 раз выше ВГН для пациентов с поражением печени раком)
  • Липаза < 1,5 раза выше ВГН
  • Креатинин сыворотки < 1,5 раза выше ВГН
  • Скорость клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м2 по модифицированной диете при почечной недостаточности сокращенная формула
  • Международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени (ПВ; ПВ-МНО) и частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) < 1,5 раза от ВГН
  • Количество тромбоцитов > 100000/мм3, гемоглобин > 9 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм3.
  • Предел щелочной фосфатазы ≤ 2,5 раза выше ВГН (< 5 раз выше ВГН для пациентов с раком, поражающим печень)
• Если женщина и детородный потенциал, иметь ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ результат теста на беременность, выполненного максимум за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Если женщина и детородный потенциал или мужчина, должны согласиться на использование адекватной контрацепции (например, воздержание, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или метод двойного барьера) на основании суждения исследователя или назначенного сотрудника с даты, когда МКФ подписывается в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют следующим критериям на момент скрининга, будут исключены:

• Пациенты с гипотензией (менее 90/60 мм рт. ст.) или с риском симптоматической гипотензии (обморок или головокружение) будут исключены.
• Предварительное лечение регорафенибом или любым ингибитором киназы, нацеленным на VEGFR.
• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Пациенты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.
• Сопутствующий рак, требующий лечения, отличающийся по первичной локализации или гистологии от колоректального рака.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Нестабильное/неконтролируемое заболевание сердца, включая: застойную сердечную недостаточность > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес); инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата; нарушения сердечного ритма, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-адреноблокаторы или дигоксин).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия. (Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение).
• Больные феохромоцитомой.
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• Текущая инфекция > степени 2 NCI-CTCAE версии 4.03
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известный анамнез хронического гепатита В или С.
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек, за исключением случаев, когда у пациента прошло более 6 месяцев после радикальной терапии, у него есть отрицательные результаты визуализирующего исследования в течение 4 недель после включения в исследование и он клинически стабилен в отношении опухоли на момент включения в исследование. Кроме того, пациент не должен проходить острую стероидную терапию или ее постепенное снижение (постоянная стероидная терапия приемлема при условии, что доза стабильна в течение одного месяца до и после скрининговых рентгенологических исследований).
• История аллотрансплантации органов
• Пациенты с признаками геморрагического диастеза или в анамнезе, включая пациентов, перенесших трансфузию и/или радиографическую эндоскопическую или плановую операцию для остановки кровотечения или кровоизлияния в течение четырех недель до исследования.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Почечная недостаточность или недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.
• Дегидратация NCI-CTC версия 4.03 класс >1.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Любые заболевания или медицинские состояния, которые нестабильны или могут поставить под угрозу безопасность исследования.
• Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
• Стойкая протеинурия по общим терминологическим критериям (CTC) степени 3 или выше. Количественное определение протеинурии по соотношению белок/креатинин в моче в случайной пробе мочи, предпочтительно взятой в середине утра. Если соотношение белок/креатинин превышает 30 г/моль Creat, то следует провести 24-часовой анализ мочи на наличие белка для подтверждения протеинурии 3 степени или выше (> 3,5 г/24 часа).
• Пациенты, неспособные проглотить пероральные препараты
• Любое состояние мальабсорбции
• Неразрешенная токсичность выше, чем у NCI-CTCAE (версия 4.03) Степень 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции и нейротоксичности, вызванной оксалиплатином ≤Степень 2
• Пациенты с повышенной чувствительностью к периндоприлу, а также с повышенной чувствительностью к регорафенибу, сорафенибу, препаратам того же класса или любому ингредиенту препарата.
• Пациенты, которые по какой-либо причине не могут переносить полную дозу периндоприла (4 мг).
• Пациенты, получающие системную противораковую терапию, включая цитотоксическую терапию, ингибиторы сигнальной трансдукции, иммунотерапию, гормональную терапию и экспериментальные или одобренные методы лечения во время этого исследования или в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

Кроме того, пациенты будут исключены по следующим причинам (из монографии по периндоприлу).

• Пациенты с историей наследственного/идиопатического ангионевротического отека или ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибитором ангиотензинпревращающего фермента.
• Беременные женщины или те, кто планирует забеременеть, кормящие женщины.
• Пациенты с наследственными проблемами непереносимости галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом лактазы Лаппа.
• Следует исключить пациентов, ранее получавших антигипертензивную терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА). Совместное применение ингибиторов АПФ, включая КАВЕРСИЛ®, с другими средствами, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему (РАС), такими как БРА или алискиренсодержащие препараты, не допускается, поскольку такое лечение связано с увеличением частоты тяжелых артериальная гипотензия, почечная недостаточность и гиперкалиемия.