Transplantation ved hjælp af reduceret intensitetsmetode til patienter med seglcellesygdom fra mismatchede familiedonorer af knoglemarv (TRANSFORM)

Inklusionskriterier:

1. Sygdommens sværhedsgrad: Deltagere med SCD, som har 1 eller flere af følgende (i-v).

   • Klinisk signifikant neurologisk hændelse (slagtilfælde) eller ethvert neurologisk underskud, der varer > 24 timer;
   • Anamnese med to eller flere episoder af akut brystsyndrom (ACS) i den 2-årige periode forud for indskrivning på trods af indførelse af støttende plejeforanstaltninger (dvs. astmabehandling og/eller hydroxyurinstof);
   • Anamnese med tre eller flere alvorlige smertekriser om året i den 2-årige periode forud for indskrivning på trods af indførelse af støttende behandlingsforanstaltninger (dvs. en smertebehandlingsplan og/eller behandling med hydroxyurinstof);
   • Administration af almindelig røde blodlegemer (RBC) transfusionsterapi, defineret som modtagelse af 8 eller flere transfusioner om året i ≥ 1 år for at forhindre vaso-okklusive kliniske komplikationer (dvs. smerte, slagtilfælde og ACS). Patienter på kronisk transfusion, som er nødt til at afbryde transfusion på grund af allo-sensibilisering, vil være berettiget.
   • Et ekkokardiografisk fund af tricuspid valve regurgitant jet (TRJ) hastighed ≥ 2,7 m/sek. Patienter under 18 år skal have påvist hjertekateterisation påvist pulmonal arteriel hypertension for at kvalificere sig til dette berettigelseskriterium.
2. Alder: Patienter skal være 15 - 40 år inklusive ELLER hvis yngre end 15 år skal være pubertet

3. Tilstrækkelig fysisk funktion målt ved:

   • Karnofsky/Lansky præstationsscore ≥ 60
   • Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 40 % eller LV-forkortende fraktion > 26 % ved hjerteekkokardiogram eller ved MUGA-scanning.
   • Lungefunktion: Pulsoximetri med en baseline O2-mætning på ≥ 85 % og DLCO > 40 % (korrigeret for hæmoglobin).
   • Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normal alder ifølge lokalt laboratorium og 24 timers urinkreatininclearance > 70 ml/min/1,73 m2 eller GFR > 70 ml/min/1,73 m2 ved radionuklid GFR.
   • Leverfunktion: Serumkonjugeret (direkte) bilirubin < 2 x øvre normalgrænse for alder pr. lokalt laboratorium og ALAT og ASAT < 5 x øvre normalgrænse pr. lokalt laboratorium. Patienter med hyperbilirubinæmi som følge af hyperhæmolyse, eller som oplever en pludselig, dyb ændring i serumhæmoglobin efter en RBC-transfusion, er ikke udelukket.
   • For deltagere med en egnet donor, som opfylder berettigelseskriterierne og er villige til at gå videre til HCT, hvis de har modtaget kronisk transfusionsbehandling i ≥ 1 år og har klinisk tegn på jernoverbelastning ved serumferritin eller MRI, er en evaluering ved hjælp af leverbiopsi påkrævet. Histologisk undersøgelse af leveren skal dokumentere fravær af skrumpelever, brodannende fibrose og aktiv hepatitis. Fraværet af brodannende fibrose vil blive bestemt ved hjælp af den histologiske graderings- og iscenesættelsesskala
4. Egnet donor: For at gennemgå transplantation på denne undersøgelse skal deltagerne have en voksen førstegradsslægtning, som deler mindst 1 human leukocytantigen (HLA) haplotype med deltageren, ikke har SCD eller anden hæmoglobinopati og er ved godt helbred; hvis disse kriterier er opfyldt, vil de få lov til at fungere som donorer. Slægtninge med seglcelletræk er ikke udelukket som donorer. Når mere end 1 donor er tilgængelig, vil donoren med færrest HLA-allelmismatch blive valgt, medmindre patienten havde donor-anti-HLA-antistoffer, eller der var en medicinsk grund til at udelukke donoren. Hvis donor-anti-HLA-antistoffer påvises, vil det næstbedste relaterede match blive valgt. Donorer af navlestrengsblod eller perifert blodstamcelle vil ikke blive accepteret.

Ekskluderingskriterier:

• Tilgængelighed af HLA-matchede søskende eller 8 af 8 HLA-A-, B-, C- og DRB1-matchede ikke-relateret donor
• Tilstedeværelse af donorspecifikke antistoffer i patienten
• Histologisk undersøgelse af leveren skal dokumentere fravær af skrumpelever, brodannende fibrose og aktiv hepatitis. Fraværet af brodannende fibrose vil blive bestemt ved hjælp af den histologiske graderings- og iscenesættelsesskala som beskrevet af Ishak og kolleger (1995). Tilstedeværelsen af ​​brodannende fibrose vil være et udelukkelseskriterium.
• Ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion i de 6 uger før indskrivning
• Seropositivitet for HIV
• Tidligere hæmatopoietisk celletransplantation (HCT)
• Deltagelse i et klinisk forsøg, hvor patienten modtog et forsøgslægemiddel eller -udstyr eller off-label brug af et lægemiddel eller en enhed inden for 3 måneder efter tilmelding
• Påvist manglende overholdelse af tidligere lægebehandling
• Uvillig til at bruge godkendt prævention i mindst 6 måneder efter transplantation
• En historie med stofmisbrug i de sidste 5 år, der forstyrrer omsorgen
• Gravide eller ammende kvinder på tidspunktet for overvejelse for HCT

Donorudvælgelseskriterier:

Præference vil blive givet til relaterede marvdonorer, som er 2-4 (ud af 8) HLA-antigen mismatchede, og mod hvem modtageren ikke har donorspecifikke antistoffer. Donorer vil underskrive et informeret samtykke, der afslører, at marvdonationen vil blive brugt af en patient, der deltager i denne undersøgelse. Donoren skal matches med modtageren for mindst 4 af 8 HLA-alleler (HLA -A, -B, -C og -DRB1 ved DNA-metodologi på allelniveau). Det totale antal nukleerede celler (TNC) er 3,5-8,0 x 108/kg recipientvægt. Marv vil blive indsamlet uden mobilisering. Indsamling af mobiliserede perifere blodstamceller (HPC-A) vil ikke være tilladt. Donorer skal gennemgå hæmoglobinopatiscreening ved elektroforese; donorer, der har en hæmoglobinopati, vil blive udelukket, men egenskabstilstanden er acceptabel.