Trasplante utilizando un enfoque de intensidad reducida para pacientes con enfermedad de células falciformes de donantes familiares de médula ósea no compatibles (TRANSFORM)

Criterios de inclusión:

1. Gravedad de la enfermedad: Participantes con SCD que tienen 1 o más de los siguientes (i-v).

   • Evento neurológico clínicamente significativo (accidente cerebrovascular) o cualquier déficit neurológico que dure > 24 horas;
   • Antecedentes de dos o más episodios de síndrome torácico agudo (SCA) en el período de 2 años anterior a la inscripción a pesar de la institución de medidas de atención de apoyo (es decir, tratamiento del asma y/o hidroxiurea);
   • Antecedentes de tres o más crisis de dolor severo por año en el período de 2 años anterior a la inscripción a pesar de la institución de medidas de atención de apoyo (es decir, un plan de manejo del dolor y/o tratamiento con hidroxiurea);
   • Administración de terapia de transfusión regular de glóbulos rojos (RBC), definida como recibir 8 o más transfusiones por año durante ≥ 1 año para prevenir complicaciones clínicas vaso-oclusivas (es decir, dolor, accidente cerebrovascular y SCA). Serán elegibles los pacientes con transfusiones crónicas que tengan que interrumpir la transfusión debido a alosensibilización.
   • Un hallazgo ecocardiográfico de velocidad del jet regurgitante de la válvula tricúspide (TRJ) ≥ 2,7 m/seg. Los pacientes menores de 18 años deben tener hipertensión arterial pulmonar comprobada por cateterismo cardíaco para calificar en este criterio de elegibilidad.
2. Edad: los pacientes deben tener entre 15 y 40 años de edad inclusive O, si es menor de 15 años, debe ser puberal

3. Función física adecuada medida por:

   • Puntuación de rendimiento de Karnofsky/Lansky ≥ 60
   • Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40 % o fracción de acortamiento del VI > 26 % mediante ecocardiograma cardíaco o exploración MUGA.
   • Función pulmonar: Oximetría de pulso con una saturación de O2 basal ≥ 85 % y DLCO > 40 % (corregida por hemoglobina).
   • Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local y aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas > 70 ml/min/1,73 m2 o TFG > 70 ml/min/1,73 m2 por radionucleido GFR.
   • Función hepática: bilirrubina sérica conjugada (directa) < 2 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local y ALT y AST < 5 veces el límite superior normal según el laboratorio local. No se excluyen los pacientes con hiperbilirrubinemia como consecuencia de la hiperhemólisis, o que experimentan un cambio repentino y profundo en la hemoglobina sérica después de una transfusión de glóbulos rojos.
   • Para los participantes con un donante adecuado que cumplen con los criterios de elegibilidad y están dispuestos a someterse a un TCH, si han recibido terapia de transfusión crónica durante ≥ 1 año y tienen evidencia clínica de sobrecarga de hierro por ferritina sérica o resonancia magnética, se requiere una evaluación por biopsia hepática. El examen histológico del hígado debe documentar la ausencia de cirrosis, fibrosis en puente y hepatitis activa. La ausencia de fibrosis en puente se determinará utilizando la escala de clasificación y estadificación histológica
4. Donante adecuado: para someterse a un trasplante en este estudio, los participantes deben tener un familiar adulto de primer grado que comparta al menos 1 haplotipo de antígeno leucocitario humano (HLA) con el participante, no tenga SCD u otra hemoglobinopatía y goce de buena salud; si se cumplen estos criterios, se les permitirá servir como donantes. Los familiares con rasgo drepanocítico no están excluidos como donantes. Cuando haya más de 1 donante disponible, se elegirá el donante con la menor cantidad de desajustes de alelos HLA, a menos que el paciente tenga anticuerpos anti-HLA del donante o haya una razón médica para excluir al donante. Si se detectan anticuerpos anti-HLA del donante, se elegirá la siguiente mejor compatibilidad relacionada. No se aceptarán donantes de sangre de cordón umbilical ni de células madre de sangre periférica.

Criterio de exclusión:

• Disponibilidad de un hermano compatible con HLA o 8 de 8 donantes no relacionados compatibles con HLA-A, B, C y DRB1
• Presencia de anticuerpos específicos del donante en el paciente
• El examen histológico del hígado debe documentar la ausencia de cirrosis, fibrosis en puente y hepatitis activa. La ausencia de fibrosis en puente se determinará utilizando la escala de clasificación y estadificación histológica descrita por Ishak et al. (1995). La presencia de fibrosis en puente será criterio de exclusión.
• Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada en las 6 semanas previas a la inscripción
• Seropositividad para el VIH
• Trasplante previo de células hematopoyéticas (HCT)
• Participación en un ensayo clínico en el que el paciente recibió un fármaco o dispositivo en investigación o uso no autorizado de un fármaco o dispositivo dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
• Incumplimiento demostrado de la atención médica previa
• No está dispuesto a usar un método anticonceptivo aprobado durante al menos 6 meses después del trasplante
• Un historial de abuso de sustancias en los últimos 5 años que interfiere con el cuidado
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia en el momento de considerar el TCH

Criterios de selección de donantes:

Se dará preferencia a los donantes de médula emparentados que tengan 2 a 4 (de 8) antígenos HLA incompatibles y contra los que el receptor no tenga anticuerpos específicos del donante. Los donantes firmarán un consentimiento informado que revela que la donación de médula será utilizada por un paciente que participa en este estudio. El donante debe coincidir con el receptor en al menos 4 de los 8 alelos HLA (HLA -A, -B, -C y -DRB1 según la metodología de ADN a nivel de alelo). El recuento total de células nucleadas (TNC) objetivo es 3.5-8.0 x 108/kg de peso del destinatario. La médula se recolectará sin movilización. No se permitirán las recolecciones de células madre de sangre periférica movilizadas (HPC-A). Los donantes deben someterse a detección de hemoglobinopatía por electroforesis; se excluirán los donantes que tengan una hemoglobinopatía, pero la condición de rasgo es aceptable.