Transplantasjon ved hjelp av redusert intensitetsmetode for pasienter med sigdcellesykdom fra mismatchende familiedonorer av benmarg (TRANSFORM)

Inklusjonskriterier:

1. Sykdommens alvorlighetsgrad: Deltakere med SCD som har 1 eller flere av følgende (i-v).

   • Klinisk signifikant nevrologisk hendelse (slag) eller ethvert nevrologisk underskudd som varer > 24 timer;
   • Anamnese med to eller flere episoder av akutt brystsyndrom (ACS) i 2-årsperioden før innskrivning til tross for institusjon av støttende omsorgstiltak (dvs. astmabehandling og/eller hydroksyurea);
   • Anamnese med tre eller flere alvorlige smertekriser per år i 2-årsperioden før innmelding til tross for institusjon av støttende omsorgstiltak (dvs. en smertebehandlingsplan og/eller behandling med hydroksyurea);
   • Administrering av vanlig transfusjonsterapi for røde blodlegemer (RBC), definert som å motta 8 eller flere transfusjoner per år i ≥ 1 år for å forhindre vaso-okklusive kliniske komplikasjoner (dvs. smerte, hjerneslag og ACS). Pasienter på kronisk transfusjon som må avbryte transfusjon på grunn av allo-sensibilisering vil være kvalifisert.
   • Et ekkokardiografisk funn av trikuspidalklaff regurgitant jet (TRJ) hastighet ≥ 2,7 m/sek. Pasienter under 18 år må ha påvist hjertekateterisering pulmonal arteriell hypertensjon for å kvalifisere for dette kvalifikasjonskriteriet.
2. Alder: Pasienter må være 15 - 40 år inkludert ELLER hvis yngre enn 15 år må være pubertet

3. Tilstrekkelig fysisk funksjon målt ved:

   • Karnofsky/Lansky ytelsesscore ≥ 60
   • Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 40 % eller LV-forkortende fraksjon > 26 % ved hjerteekkokardiogram eller ved MUGA-skanning.
   • Lungefunksjon: Pulsoksymetri med baseline O2-metning på ≥ 85 % og DLCO > 40 % (korrigert for hemoglobin).
   • Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium og 24 timers urinkreatininclearance > 70 ml/min/1,73 m2 eller GFR > 70 ml/min/1,73 m2 ved radionuklid GFR.
   • Leverfunksjon: Serumkonjugert (direkte) bilirubin < 2 x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium og ALAT og ASAT < 5 x øvre normalgrense i henhold til lokalt laboratorium. Pasienter med hyperbilirubinemi som følge av hyperhemolyse, eller som opplever en plutselig, dyp endring i serumhemoglobin etter en RBC-transfusjon, er ikke ekskludert.
   • For deltakere med en egnet donor som oppfyller kvalifikasjonskriteriene og er villige til å gå videre til HCT, hvis de har mottatt kronisk transfusjonsbehandling i ≥ 1 år og har klinisk bevis på jernoverskudd ved serumferritin eller MR, er det nødvendig med en evaluering ved hjelp av leverbiopsi. Histologisk undersøkelse av leveren må dokumentere fravær av skrumplever, brodannende fibrose og aktiv hepatitt. Fraværet av brodannende fibrose vil bli bestemt ved hjelp av den histologiske graderings- og iscenesettelsesskalaen
4. Egnet donor: For å gjennomgå transplantasjon i denne studien, må deltakerne ha en voksen førstegradsslektning som deler minst 1 human leukocyttantigen (HLA) haplotype med deltakeren, som ikke har SCD eller annen hemoglobinopati, og som har god helse; hvis disse kriteriene er oppfylt, vil de få lov til å tjene som givere. Slektninger med sigdcelletrekk er ikke ekskludert som donorer. Når mer enn 1 donor er tilgjengelig, vil donoren med færrest HLA-allel-mismatch velges, med mindre pasienten hadde donor-anti-HLA-antistoffer eller det var en medisinsk grunn til å ekskludere giveren. Hvis donor-anti-HLA-antistoffer oppdages, vil den nest beste relaterte matchen bli valgt. Donorer av navlestrengsblod eller perifert blodstamcelle vil ikke bli akseptert.

Ekskluderingskriterier:

• Tilgjengelighet av HLA-matchede søsken eller 8 av 8 HLA-A, B, C og DRB1-matchede urelaterte donorer
• Tilstedeværelse av donorspesifikke antistoffer hos pasienten
• Histologisk undersøkelse av leveren skal dokumentere fravær av cirrhose, brodannende fibrose og aktiv hepatitt. Fraværet av brodannende fibrose vil bli bestemt ved hjelp av den histologiske graderings- og iscenesettelsesskalaen som beskrevet av Ishak og medarbeidere (1995). Tilstedeværelsen av brodannende fibrose vil være et eksklusjonskriterium.
• Ukontrollert bakteriell, virus- eller soppinfeksjon i de 6 ukene før påmelding
• Seropositivitet for HIV
• Tidligere hematopoetisk celletransplantasjon (HCT)
• Deltakelse i en klinisk utprøving der pasienten mottok et undersøkelsesmedikament eller enhet eller off-label bruk av et legemiddel eller enhet innen 3 måneder etter registrering
• Påvist manglende overholdelse av tidligere medisinsk behandling
• Ikke villig til å bruke godkjent prevensjon i minst 6 måneder etter transplantasjon
• En historie med rusmisbruk de siste 5 årene som forstyrrer omsorgen
• Gravide eller ammende kvinner på tidspunktet for vurdering av HCT

Utvelgelseskriterier for donor:

Preferanse vil bli gitt til beslektede margdonorer som er 2-4 (av 8) HLA-antigen mismatchede og som mottakeren ikke har donorspesifikke antistoffer mot. Donorer vil signere et informert samtykke som avslører at margdonasjonen vil bli brukt av en pasient som deltar i denne studien. Donoren må matches med mottakeren for minst 4 av 8 HLA-alleler (HLA -A, -B, -C og -DRB1 ved DNA-metodikk på allelnivå). Målet for total nukleert celletall (TNC) er 3,5-8,0 x 108/kg mottakervekt. Marg vil bli samlet uten mobilisering. Innsamling av mobiliserte perifere blodstamceller (HPC-A) vil ikke være tillatt. Donorer må gjennomgå hemoglobinopatiscreening ved elektroforese; givere som har hemoglobinopati vil bli ekskludert, men egenskapstilstanden er akseptabel.