Trapianto con approccio a intensità ridotta per pazienti con anemia falciforme da donatori familiari non corrispondenti di midollo osseo (TRANSFORM)

Criterio di inclusione:

1. Gravità della malattia: partecipanti con SCD che hanno 1 o più dei seguenti (i-v).

   • Evento neurologico clinicamente significativo (ictus) o qualsiasi deficit neurologico di durata > 24 ore;
   • Storia di due o più episodi di sindrome toracica acuta (ACS) nei 2 anni precedenti l'arruolamento nonostante l'istituzione di misure di assistenza di supporto (es. terapia dell'asma e/o idrossiurea);
   • Storia di tre o più crisi dolorose gravi all'anno nel periodo di 2 anni precedente l'arruolamento nonostante l'istituzione di misure di assistenza di supporto (ad esempio un piano di gestione del dolore e/o trattamento con idrossiurea);
   • Somministrazione di una terapia trasfusionale regolare di globuli rossi (RBC), definita come ricevere 8 o più trasfusioni all'anno per ≥ 1 anno per prevenire complicanze cliniche vaso-occlusive (es. dolore, ictus e SCA). Saranno ammissibili i pazienti in trasfusione cronica che devono interrompere la trasfusione a causa di allo-sensibilizzazione.
   • Reperto ecocardiografico di velocità del getto di rigurgito della valvola tricuspide (TRJ) ≥ 2,7 m/sec. I pazienti di età inferiore ai 18 anni devono avere un'ipertensione arteriosa polmonare comprovata da cateterismo cardiaco per qualificarsi in base a questo criterio di ammissibilità.
2. Età: i pazienti devono avere un'età compresa tra 15 e 40 anni inclusi OPPURE se di età inferiore a 15 anni devono essere puberali

3. Adeguata funzione fisica misurata da:

   • Punteggio di prestazione Karnofsky/Lansky ≥ 60
   • Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40% o frazione di accorciamento del ventricolo sinistro > 26% mediante ecocardiogramma cardiaco o mediante MUGA scan.
   • Funzionalità polmonare: pulsossimetria con una saturazione di O2 al basale ≥ 85% e DLCO > 40% (corretta per l'emoglobina).
   • Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età secondo il laboratorio locale e clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore > 70 mL/min/1,73 m2 o GFR > 70 ml/min/1,73 m2 per radionuclide GFR.
   • Funzionalità epatica: bilirubina sierica coniugata (diretta) < 2 x limite superiore della norma per l'età come da laboratorio locale e ALT e AST < 5 x limite superiore della norma come da laboratorio locale. Non sono esclusi i pazienti con iperbilirubinemia come conseguenza di iperemolisi, o che manifestano un cambiamento improvviso e profondo dell'emoglobina sierica dopo una trasfusione di globuli rossi.
   • Per i partecipanti con un donatore idoneo che soddisfano i criteri di ammissibilità e sono disposti a procedere all'HCT, se hanno ricevuto una terapia trasfusionale cronica per ≥ 1 anno e hanno evidenza clinica di sovraccarico di ferro mediante ferritina sierica o risonanza magnetica, è necessaria una valutazione mediante biopsia epatica. L'esame istologico del fegato deve documentare l'assenza di cirrosi, fibrosi a ponte ed epatite attiva. L'assenza di fibrosi a ponte sarà determinata utilizzando la scala di grading istologico e di stadiazione
4. Donatore idoneo: per sottoporsi al trapianto in questo studio, i partecipanti devono avere un parente adulto di primo grado che condivida almeno 1 aplotipo di antigene leucocitario umano (HLA) con il partecipante, non abbia SCD o altra emoglobinopatia ed è in buona salute; se questi criteri sono soddisfatti, potranno servire come donatori. I parenti con tratto falciforme non sono esclusi come donatori. Quando è disponibile più di 1 donatore, verrà scelto il donatore con il minor numero di mancate corrispondenze di alleli HLA, a meno che il paziente non avesse anticorpi anti-HLA del donatore o ci fosse un motivo medico per escludere il donatore. Se vengono rilevati anticorpi anti-HLA del donatore, verrà scelta la successiva migliore corrispondenza correlata. Non saranno accettati donatori di sangue del cordone ombelicale o di cellule staminali del sangue periferico.

Criteri di esclusione:

• Disponibilità di un fratello HLA compatibile o di 8 su 8 donatori non consanguinei compatibili HLA-A, B, C e DRB1
• Presenza di anticorpi specifici del donatore nel paziente
• L'esame istologico del fegato deve documentare l'assenza di cirrosi, fibrosi a ponte ed epatite attiva. L'assenza di fibrosi a ponte sarà determinata utilizzando la scala di classificazione istologica e di stadiazione descritta da Ishak e colleghi (1995). La presenza di fibrosi a ponte sarà un criterio di esclusione.
• Infezione batterica, virale o fungina incontrollata nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento
• Sieropositività per HIV
• Precedente trapianto di cellule emopoietiche (HCT)
• Partecipazione a uno studio clinico in cui il paziente ha ricevuto un farmaco o dispositivo sperimentale o uso off-label di un farmaco o dispositivo entro 3 mesi dall'arruolamento
• Dimostrata mancanza di rispetto delle precedenti cure mediche
• Riluttanza a utilizzare contraccettivi approvati per almeno 6 mesi dopo il trapianto
• Una storia di abuso di sostanze negli ultimi 5 anni che interferisce con le cure
• Donne in gravidanza o che allattano al momento della considerazione per l'HCT

Criteri di selezione dei donatori:

Sarà data la preferenza a donatori di midollo imparentati che presentano 2-4 (su 8) antigeni HLA non corrispondenti e verso i quali il ricevente non ha anticorpi specifici del donatore. I donatori firmeranno un consenso informato che rivela che la donazione di midollo verrà utilizzata da un paziente che partecipa a questo studio. Il donatore deve essere abbinato al ricevente per almeno 4 degli 8 alleli HLA (HLA -A, -B, -C e -DRB1 secondo la metodologia del DNA a livello di allele). Il numero totale di cellule nucleate target (TNC) è 3,5-8,0 x 108/kg di peso del ricevente. Il midollo sarà raccolto senza mobilizzazione. Non saranno consentite raccolte di cellule staminali del sangue periferico mobilizzate (HPC-A). I donatori devono essere sottoposti a screening dell'emoglobinopatia mediante elettroforesi; i donatori che hanno un'emoglobinopatia saranno esclusi ma la condizione del tratto è accettabile.