Transplantace pomocí přístupu se sníženou intenzitou pro pacienty se srpkovitou anémií od neshodných rodinných dárců kostní dřeně (TRANSFORM)

Kritéria pro zařazení:

1. Závažnost onemocnění: Účastníci s SCD, kteří mají 1 nebo více z následujících (i-v).

   • Klinicky významná neurologická příhoda (mrtvice) nebo jakýkoli neurologický deficit trvající > 24 hodin;
   • Anamnéza dvou nebo více epizod akutního hrudního syndromu (ACS) v období 2 let před zařazením do studie navzdory zavedení podpůrných opatření (tj. léčba astmatu a/nebo hydroxymočovina);
   • Anamnéza tří nebo více krizí těžké bolesti za rok v období 2 let před zařazením do studie navzdory zavedení podpůrných opatření (tj. plán zvládání bolesti a/nebo léčba hydroxyureou);
   • Podávání pravidelné transfuzní terapie červených krvinek (RBC), definované jako příjem 8 nebo více transfuzí ročně po dobu ≥ 1 roku k prevenci vazookluzivních klinických komplikací (tj. bolest, mrtvice a ACS). Pacienti s chronickou transfuzí, kteří musí přerušit transfuzi kvůli alo-senzibilizaci, budou způsobilí.
   • Echokardiografický nález rychlosti regurgitantu trikuspidální chlopně (TRJ) ≥ 2,7 m/s. Pacienti mladší 18 let musí mít plicní arteriální hypertenzi prokázanou katetrizací srdce, aby splnili toto kritérium způsobilosti.
2. Věk: Pacienti musí být ve věku 15–40 let včetně NEBO, pokud jsou mladší 15 let, musí být v pubertě

3. Přiměřená fyzická funkce měřená:

   • Skóre výkonu Karnofsky/Lansky ≥ 60
   • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) > 40 % nebo zkrácení frakce levé komory > 26 % podle srdečního echokardiogramu nebo podle MUGA skenu.
   • Plicní funkce: Pulzní oxymetrie se základní saturací O2 ≥ 85 % a DLCO > 40 % (korigováno na hemoglobin).
   • Renální funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu pro věk podle místní laboratoře a 24hodinová clearance kreatininu v moči > 70 ml/min/1,73 m2 nebo GFR > 70 ml/min/1,73 m2 radionuklidem GFR.
   • Jaterní funkce: Konjugovaný (přímý) bilirubin v séru < 2 x horní hranice normy pro věk podle místní laboratoře a ALT a AST < 5 x horní hranice normy podle místní laboratoře. Nejsou vyloučeni pacienti s hyperbilirubinémií jako důsledek hyperhemolýzy nebo pacienti, u kterých dojde k náhlé, hluboké změně sérového hemoglobinu po transfuzi červených krvinek.
   • Pro účastníky s vhodným dárcem, kteří splňují kritéria způsobilosti a jsou ochotni přistoupit k HCT, pokud dostávali chronickou transfuzní terapii po dobu ≥ 1 roku a mají klinické známky přetížení železem sérovým feritinem nebo MRI, je vyžadováno hodnocení jaterní biopsií. Histologické vyšetření jater musí doložit nepřítomnost cirhózy, přemosťující fibrózy a aktivní hepatitidy. Absence přemosťující fibrózy bude stanovena pomocí histologického gradingu a stagingové škály
4. Vhodný dárce: K provedení transplantace v této studii musí mít účastníci dospělého příbuzného prvního stupně, který s účastníkem sdílí alespoň 1 haplotyp lidského leukocytárního antigenu (HLA), nemá SCD nebo jinou hemoglobinopatii a je v dobrém zdravotním stavu; budou-li tato kritéria splněna, budou moci sloužit jako dárci. Jako dárci nejsou vyloučeni příbuzní se srpkovitou anémií. Pokud je k dispozici více než 1 dárce, bude vybrán dárce s nejmenším počtem neshod alel HLA, pokud pacient neměl dárcovské anti-HLA protilátky nebo neexistoval lékařský důvod k vyloučení dárce. Pokud jsou detekovány dárcovské anti-HLA protilátky, bude vybrána další nejlépe související shoda. Dárci pupečníkové krve nebo kmenových buněk periferní krve nebudou přijati.

Kritéria vyloučení:

• Dostupnost HLA shodného sourozence nebo 8 z 8 HLA-A, B, C a DRB1 shodných nepříbuzných dárců
• Přítomnost dárcovských specifických protilátek u pacienta
• Histologické vyšetření jater musí doložit nepřítomnost cirhózy, přemosťující fibrózy a aktivní hepatitidy. Absence přemosťující fibrózy bude stanovena pomocí histologického gradingu a stagingové škály, jak je popsáno v Ishak et al (1995). Vylučovacím kritériem bude přítomnost přemosťující fibrózy.
• Nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce během 6 týdnů před zařazením
• Séropozitivita na HIV
• Předchozí transplantace hematopoetických buněk (HCT)
• Účast v klinické studii, ve které pacient obdržel testovaný lék nebo zařízení nebo off-label použití léku nebo zařízení do 3 měsíců od registrace
• Prokázaný nedodržování předchozí lékařské péče
• Neochota používat schválenou antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců po transplantaci
• Historie zneužívání návykových látek za posledních 5 let, které narušuje péči
• Těhotné nebo kojící ženy v době zvažování HCT

Kritéria pro výběr dárců:

Přednost bude dána příbuzným dárcům dřeně, kteří mají 2-4 (z 8) HLA antigen neshodující se a vůči nimž příjemce nemá dárcovské specifické protilátky. Dárci podepíší informovaný souhlas s uvedením, že darování dřeně bude použito pacientem účastnícím se této studie. Dárce se musí shodovat s příjemcem alespoň pro 4 z 8 alel HLA (HLA -A, -B, -C a -DRB1 podle metodologie DNA na úrovni alely). Cílový celkový počet jaderných buněk (TNC) je 3,5-8,0 x 108/kg hmotnosti příjemce. Dřeň bude odebrána bez mobilizace. Mobilizované odběry kmenových buněk z periferní krve (HPC-A) nebudou povoleny. Dárci musí podstoupit screening hemoglobinopatie elektroforézou; dárci s hemoglobinopatií budou vyloučeni, ale stav je přijatelný.