Трансплантация с использованием метода пониженной интенсивности для пациентов с серповидно-клеточной анемией от несовместимых семейных доноров костного мозга (TRANSFORM)

Критерии включения:

1. Тяжесть заболевания: участники с ВСС, у которых есть 1 или более из следующих (i-v).

   • Клинически значимое неврологическое событие (инсульт) или любой неврологический дефицит продолжительностью > 24 часов;
   • Два или более эпизода острого грудного синдрома (ОКС) в анамнезе за 2 года до включения в исследование, несмотря на проведение поддерживающей терапии (т. терапия астмы и/или гидроксимочевина);
   • История трех или более тяжелых болевых кризисов в год в течение 2-летнего периода, предшествующего зачислению, несмотря на введение мер поддерживающей терапии (т.е. план обезболивания и/или лечение гидроксимочевиной);
   • Регулярная терапия переливанием эритроцитарной массы (эритроцитарной массы), определяемая как получение 8 или более трансфузий в год в течение ≥ 1 года для предотвращения вазоокклюзионных клинических осложнений (т. боль, инсульт и ОКС). Пациенты с хроническим переливанием крови, которым необходимо прекратить переливание из-за аллосенсибилизации, будут иметь право на участие.
   • Эхокардиографическое обнаружение скорости струи регургитации трикуспидального клапана (TRJ) ≥ 2,7 м / сек. Пациенты в возрасте до 18 лет должны иметь подтвержденную катетеризацией сердца легочную артериальную гипертензию, чтобы соответствовать этому критерию приемлемости.
2. Возраст: пациенты должны быть в возрасте от 15 до 40 лет включительно ИЛИ, если моложе 15 лет, должны быть в пубертатном возрасте.

3. Адекватная физическая функция, определяемая по:

   • Оценка эффективности Карновски/Лански ≥ 60
   • Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 40% или фракция укорочения ЛЖ > 26% по данным эхокардиограммы сердца или сканирования MUGA.
   • Легочная функция: пульсоксиметрия с исходным уровнем насыщения O2 ≥ 85 % и DLCO > 40 % (с поправкой на гемоглобин).
   • Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница возрастной нормы по данным местной лаборатории и 24-часовой клиренс креатинина с мочой > 70 мл/мин/1,73 м2 или СКФ > 70 мл/мин/1,73 м2 по радионуклидной СКФ.
   • Функция печени: сывороточный конъюгированный (прямой) билирубин < 2-кратного верхнего предела нормы для возраста по данным местной лаборатории, а АЛТ и АСТ < 5-кратного верхнего предела нормы по данным местной лаборатории. Не исключены пациенты с гипербилирубинемией как следствие гипергемолиза или у которых наблюдается резкое резкое изменение уровня гемоглобина в сыворотке после переливания эритроцитов.
   • Для участников с подходящим донором, которые соответствуют критериям приемлемости и желают перейти к HCT, если они получали постоянную трансфузионную терапию в течение ≥ 1 года и имеют клинические признаки перегрузки железом по данным ферритина сыворотки или МРТ, требуется оценка с помощью биопсии печени. Гистологическое исследование печени должно подтвердить отсутствие цирроза, мостовидного фиброза и активного гепатита. Отсутствие мостовидного фиброза будет определяться с помощью гистологической классификации и шкалы стадирования.
4. Подходящий донор: чтобы пройти трансплантацию в рамках этого исследования, у участников должен быть взрослый родственник первой степени родства, который разделяет по крайней мере 1 гаплотип человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) с участником, не имеет ВСС или другой гемоглобинопатии и имеет хорошее здоровье; если эти критерии будут соблюдены, им будет разрешено выступать в качестве доноров. Родственники с признаками серповидно-клеточной анемии не исключаются в качестве доноров. При наличии более 1 донора будет выбран донор с наименьшим количеством несовпадений аллелей HLA, за исключением случаев, когда у пациента были донорские анти-HLA-антитела или если не было медицинской причины для исключения донора. Если обнаруживаются донорские анти-HLA-антитела, будет выбрано следующее наиболее близкое совпадение. Доноры пуповинной крови или стволовых клеток периферической крови не принимаются.

Критерий исключения:

• Наличие HLA-совместимого брата или сестры или 8 из 8 HLA-A, B, C и DRB1-совместимых неродственных доноров
• Наличие донорских специфических антител у пациента
• Гистологическое исследование печени должно подтвердить отсутствие цирроза, мостовидного фиброза и активного гепатита. Отсутствие мостовидного фиброза будет определяться с использованием гистологической классификации и шкалы стадирования, как описано Ishak и коллегами (1995). Критерием исключения будет наличие мостовидного фиброза.
• Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция за 6 недель до зачисления
• Серопозитивность на ВИЧ
• Предыдущая трансплантация гемопоэтических клеток (HCT)
• Участие в клиническом исследовании, в котором пациент получил исследуемый препарат или устройство, или использование препарата или устройства не по прямому назначению в течение 3 месяцев после регистрации
• Продемонстрированное несоблюдение предшествующей медицинской помощи
• Нежелание использовать одобренные средства контрацепции в течение как минимум 6 месяцев после трансплантации
• Злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе за последние 5 лет, что мешает лечению
• Беременные или кормящие женщины на момент рассмотрения вопроса о HCT

Критерии отбора доноров:

Предпочтение будет отдаваться родственным донорам костного мозга, у которых 2-4 (из 8) несовпадений по HLA-антигену и к которым у реципиента нет донор-специфических антител. Доноры подпишут информированное согласие, в котором будет указано, что донорский костный мозг будет использован пациентом, участвующим в этом исследовании. Донор должен совпадать с реципиентом по крайней мере по 4 из 8 аллелей HLA (HLA -A, -B, -C и -DRB1 по методологии ДНК на уровне аллелей). Целевое общее количество ядерных клеток (TNC) составляет 3,5-8,0. х 108/кг веса реципиента. Костный мозг будет собран без мобилизации. Сбор мобилизованных стволовых клеток периферической крови (HPC-A) запрещен. Доноры должны пройти скрининг гемоглобинопатии с помощью электрофореза; доноры с гемоглобинопатией будут исключены, но характерное состояние допустимо.