Transplantation utilisant une approche d'intensité réduite pour les patients atteints de drépanocytose provenant de donneurs familiaux de moelle osseuse incompatibles (TRANSFORM)

Critère d'intégration:

1. Gravité de la maladie : participants atteints de drépanocytose qui présentent 1 ou plusieurs des éléments suivants (i-v).

   • Événement neurologique cliniquement significatif (AVC) ou tout déficit neurologique durant > 24 heures ;
   • Antécédents de deux épisodes ou plus de syndrome thoracique aigu (SCA) au cours de la période de 2 ans précédant l'inscription malgré la mise en place de mesures de soins de soutien (c.-à-d. traitement de l'asthme et/ou hydroxyurée);
   • Antécédents de trois crises de douleur intense ou plus par an au cours de la période de 2 ans précédant l'inscription malgré la mise en place de mesures de soins de soutien (c'est-à-dire un plan de gestion de la douleur et / ou un traitement à l'hydroxyurée);
   • Administration d'une transfusion régulière de globules rouges (GR), définie comme la réception de 8 transfusions ou plus par an pendant ≥ 1 an pour prévenir les complications cliniques vaso-occlusives (c.-à-d. douleur, accident vasculaire cérébral et SCA). Les patients sous transfusion chronique qui doivent interrompre la transfusion en raison d'une allo-sensibilisation seront éligibles.
   • Une découverte échocardiographique de la vitesse du jet de régurgitation de la valve tricuspide (TRJ) ≥ 2,7 m/sec. Les patients de moins de 18 ans doivent avoir une hypertension artérielle pulmonaire prouvée par cathétérisme cardiaque pour se qualifier sur ce critère d'éligibilité.
2. Âge : les patients doivent être âgés de 15 à 40 ans inclus OU s'ils ont moins de 15 ans, ils doivent être pubères

3. Fonction physique adéquate mesurée par :

   • Score de performance Karnofsky/Lansky ≥ 60
   • Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 % ou fraction de raccourcissement du VG > 26 % par échocardiogramme cardiaque ou par MUGA scan.
   • Fonction pulmonaire : oxymétrie de pouls avec une saturation initiale en O2 ≥ 85 % et une DLCO > 40 % (corrigée pour l'hémoglobine).
   • Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local et clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures > 70 mL/min/1,73 m2 ou DFG > 70 mL/min/1,73 m2 par radionucléide GFR.
   • Fonction hépatique : bilirubine sérique conjuguée (directe) < 2 x limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local et ALT et AST < 5 x limite supérieure de la normale selon le laboratoire local. Les patients présentant une hyperbilirubinémie à la suite d'une hyperhémolyse ou qui présentent une modification soudaine et profonde de l'hémoglobine sérique après une transfusion de globules rouges ne sont pas exclus.
   • Pour les participants avec un donneur compatible qui répond aux critères d'éligibilité et qui sont disposés à passer au HCT, s'ils ont reçu une thérapie transfusionnelle chronique pendant ≥ 1 an et présentent des preuves cliniques de surcharge en fer par ferritine sérique ou IRM, une évaluation par biopsie hépatique est nécessaire. L'examen histologique du foie doit documenter l'absence de cirrhose, de fibrose en pont et d'hépatite active. L'absence de fibrose en pont sera déterminée à l'aide de l'échelle de classement et de stadification histologique
4. Donneur approprié : pour subir une transplantation dans le cadre de cette étude, les participants doivent avoir un parent adulte au premier degré qui partage au moins 1 haplotype d'antigène leucocytaire humain (HLA) avec le participant, ne souffre pas de SCD ou d'une autre hémoglobinopathie et est en bonne santé ; si ces critères sont remplis, ils seront autorisés à servir de donneurs. Les parents porteurs du trait drépanocytaire ne sont pas exclus en tant que donneurs. Lorsque plus d'un donneur est disponible, le donneur présentant le moins de mésappariements d'allèles HLA sera choisi, sauf si le patient avait des anticorps anti-HLA du donneur ou s'il y avait une raison médicale d'exclure le donneur. Si des anticorps anti-HLA du donneur sont détectés, la prochaine meilleure correspondance apparentée sera choisie. Les donneurs de sang de cordon ombilical ou de cellules souches du sang périphérique ne seront pas acceptés.

Critère d'exclusion:

• Disponibilité de frères et sœurs HLA compatibles ou de 8 sur 8 donneurs non apparentés HLA-A, B, C et DRB1 compatibles
• Présence d'anticorps spécifiques du donneur chez le patient
• L'examen histologique du foie doit documenter l'absence de cirrhose, de fibrose en pont et d'hépatite active. L'absence de fibrose en pont sera déterminée à l'aide de l'échelle de classement et de stadification histologique décrite par Ishak et ses collègues (1995). La présence d'une fibrose en pont sera un critère d'exclusion.
• Infection bactérienne, virale ou fongique non contrôlée dans les 6 semaines précédant l'inscription
• Séropositivité pour le VIH
• Transplantation antérieure de cellules hématopoïétiques (HCT)
• Participation à un essai clinique dans lequel le patient a reçu un médicament ou un dispositif expérimental ou une utilisation hors AMM d'un médicament ou d'un dispositif dans les 3 mois suivant l'inscription
• Non-conformité démontrée aux soins médicaux antérieurs
• Refus d'utiliser une contraception approuvée pendant au moins 6 mois après la greffe
• Antécédents de toxicomanie au cours des 5 dernières années qui interfèrent avec les soins
• Femmes enceintes ou allaitantes au moment de l'examen du HCT

Critères de sélection des donateurs :

La préférence sera donnée aux donneurs de moelle apparentés qui présentent 2 à 4 (sur 8) mésappariements d'antigènes HLA et envers lesquels le receveur n'a pas d'anticorps spécifiques au donneur. Les donneurs signeront un consentement éclairé indiquant que le don de moelle sera utilisé par un patient participant à cette étude. Le donneur doit être apparié au receveur pour au moins 4 des 8 allèles HLA (HLA -A, -B, -C et -DRB1 selon la méthodologie ADN au niveau des allèles). Le nombre total de cellules nucléées (TNC) cible est de 3,5 à 8,0 x 108/kg de poids du receveur. La moelle sera prélevée sans mobilisation. Les prélèvements de cellules souches du sang périphérique mobilisées (HPC-A) ne seront pas autorisés. Les donneurs doivent subir un dépistage de l'hémoglobinopathie par électrophorèse ; les donneurs qui ont une hémoglobinopathie seront exclus mais la condition de trait est acceptable.