Transplantacja przy użyciu podejścia o zmniejszonej intensywności u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową pochodzących od dawców szpiku kostnego z niedopasowanej rodziny (TRANSFORM)

Kryteria przyjęcia:

1. Ciężkość choroby: Uczestnicy z SCD, którzy mają 1 lub więcej z następujących (i-v).

   • Klinicznie istotne zdarzenie neurologiczne (udar) lub jakikolwiek deficyt neurologiczny trwający > 24 godziny;
   • Historia dwóch lub więcej epizodów ostrego zespołu klatki piersiowej (ACS) w okresie 2 lat poprzedzających włączenie do badania pomimo zastosowania środków opieki podtrzymującej (tj. leczenie astmy i/lub hydroksymocznik);
   • Historia trzech lub więcej ostrych kryzysów bólowych rocznie w okresie 2 lat poprzedzających włączenie do badania pomimo zastosowania środków opieki podtrzymującej (tj. planu leczenia bólu i/lub leczenia hydroksymocznikiem);
   • Terapia regularnymi transfuzjami krwinek czerwonych (RBC), zdefiniowana jako otrzymywanie 8 lub więcej transfuzji rocznie przez ≥ 1 rok, aby zapobiec powikłaniom klinicznym związanym z okluzją naczyń (tj. ból, udar i OZW). Kwalifikują się pacjenci poddawani przewlekłym transfuzjom, którzy muszą przerwać transfuzję z powodu uczulenia na allo.
   • W badaniu echokardiograficznym stwierdzono prędkość strumienia zwrotnego zastawki trójdzielnej (TRJ) ≥ 2,7 m/s. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat muszą mieć potwierdzone cewnikowaniem serca tętnicze nadciśnienie płucne, aby kwalifikować się do tego kryterium kwalifikacyjnego.
2. Wiek: Pacjenci muszą mieć od 15 do 40 lat włącznie LUB jeśli mają mniej niż 15 lat, muszą być w wieku dojrzewania

3. Odpowiednia sprawność fizyczna mierzona za pomocą:

   • Wynik wydajności Karnofsky'ego/Lansky'ego ≥ 60
   • Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 40% lub frakcja skracająca LV > 26% w badaniu echokardiograficznym serca lub badaniu MUGA.
   • Czynność płuc: Pulsoksymetria z wyjściowym wysyceniem O2 ≥ 85% i DLCO > 40% (z uwzględnieniem hemoglobiny).
   • Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku zgodnie z lokalnym laboratorium i 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu > 70 ml/min/1,73 m2 lub GFR > 70 ml/min/1,73 m2 przez radionuklid GFR.
   • Czynność wątroby: bilirubina związana (bezpośrednia) w surowicy < 2 x górna granica normy dla wieku według lokalnego laboratorium oraz ALT i AST < 5 x górna granica normy według lokalnego laboratorium. Pacjenci z hiperbilirubinemią w następstwie hiperhemolizy lub u których po przetoczeniu krwinek czerwonych doświadczają nagłej, głębokiej zmiany stężenia hemoglobiny w surowicy, nie są wykluczeni.
   • W przypadku uczestników mających odpowiedniego dawcę, którzy spełniają kryteria kwalifikacyjne i chcą przejść do HCT, jeśli otrzymywali przewlekłą transfuzję przez ≥ 1 rok i mają kliniczne dowody przeciążenia żelazem za pomocą ferrytyny w surowicy lub MRI, wymagana jest ocena przez biopsję wątroby. Badanie histologiczne wątroby musi udokumentować brak marskości, zwłóknienia pomostowego i czynnego zapalenia wątroby. Brak zwłóknienia pomostowego zostanie określony przy użyciu histologicznej oceny i skali stopnia zaawansowania
4. Odpowiedni dawca: Aby poddać się przeszczepowi w ramach tego badania, uczestnicy muszą mieć dorosłego krewnego pierwszego stopnia, który ma co najmniej 1 haplotyp ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) z uczestnikiem, nie ma SCD ani innej hemoglobinopatii i jest w dobrym stanie zdrowia; jeśli te kryteria zostaną spełnione, będą mogli służyć jako dawcy. Krewni z cechą anemii sierpowatej nie są wykluczani jako dawcy. Gdy dostępnych jest więcej niż 1 dawca, wybrany zostanie dawca z najmniejszą liczbą niezgodności alleli HLA, chyba że pacjent miał przeciwciała anty-HLA dawcy lub istniały medyczne powody do wykluczenia dawcy. Jeśli zostaną wykryte przeciwciała anty-HLA dawcy, wybrane zostanie następne najlepiej powiązane dopasowanie. Dawcy krwi pępowinowej lub komórek macierzystych krwi obwodowej nie będą przyjmowani.

Kryteria wyłączenia:

• Dostępność dopasowanego HLA rodzeństwa lub 8 z 8 dopasowanych HLA-A, B, C i DRB1 dawcy niespokrewnionego
• Obecność przeciwciał swoistych dla dawcy u pacjenta
• Badanie histologiczne wątroby musi udokumentować brak marskości wątroby, zwłóknienia pomostowego i czynnego zapalenia wątroby. Brak zwłóknienia pomostowego zostanie określony przy użyciu histologicznej skali oceny i stopnia zaawansowania, jak opisali Ishak i współpracownicy (1995). Kryterium wykluczenia będzie obecność zwłóknienia pomostowego.
• Niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza w ciągu 6 tygodni przed włączeniem
• Seropozytywność w kierunku HIV
• Przeszczep komórek krwiotwórczych w przeszłości (HCT)
• Uczestnictwo w badaniu klinicznym, w którym pacjent otrzymał eksperymentalny lek lub urządzenie lub użycie leku lub urządzenia poza wskazaniami rejestracyjnymi w ciągu 3 miesięcy od włączenia
• Wykazano brak przestrzegania uprzedniej opieki medycznej
• Niechęć do stosowania zatwierdzonej antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po przeszczepie
• Historia nadużywania substancji odurzających w ciągu ostatnich 5 lat, która koliduje z opieką
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w momencie rozważania HCT

Kryteria wyboru dawców:

Preferowani będą spokrewnieni dawcy szpiku, u których występuje 2-4 (z 8) niedopasowanych antygenów HLA i wobec których biorca nie ma przeciwciał specyficznych dla dawcy. Dawcy podpisują świadomą zgodę, w której stwierdzają, że pobrany szpik zostanie wykorzystany przez pacjenta biorącego udział w tym badaniu. Dawca musi być dopasowany do biorcy pod względem co najmniej 4 z 8 alleli HLA (HLA -A, -B, -C i -DRB1 według metodologii DNA na poziomie alleli). Docelowa całkowita liczba komórek jądrzastych (TNC) wynosi 3,5-8,0 x 108/kg wagi biorcy. Szpik zostanie pobrany bez mobilizacji. Pobieranie zmobilizowanych komórek macierzystych krwi obwodowej (HPC-A) nie będzie dozwolone. Dawcy muszą przejść badanie przesiewowe hemoglobinopatii za pomocą elektroforezy; dawcy z hemoglobinopatią zostaną wykluczeni, ale stan cechy jest akceptowalny.