Transplante usando abordagem de intensidade reduzida para pacientes com doença falciforme de doadores familiares incompatíveis de medula óssea (TRANSFORM)

Critério de inclusão:

1. Gravidade da doença: Participantes com DF que apresentam 1 ou mais dos seguintes (i-v).

   • Evento neurológico clinicamente significativo (AVC) ou qualquer déficit neurológico com duração > 24 horas;
   • História de dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda (SCA) no período de 2 anos anterior à inscrição, apesar da instituição de medidas de cuidados de suporte (ou seja, terapia da asma e/ou hidroxiureia);
   • História de três ou mais crises de dor intensa por ano no período de 2 anos anteriores à inscrição, apesar da instituição de medidas de cuidados de suporte (ou seja, um plano de controle da dor e/ou tratamento com hidroxiureia);
   • Administração de terapia de transfusão regular de glóbulos vermelhos (RBC), definida como receber 8 ou mais transfusões por ano por ≥ 1 ano para prevenir complicações clínicas vaso-oclusivas (ou seja, dor, acidente vascular cerebral e SCA). Os pacientes em transfusão crônica que precisam interromper a transfusão devido à alo-sensibilização serão elegíveis.
   • Um achado ecocardiográfico de velocidade do jato regurgitante da válvula tricúspide (TRJ) ≥ 2,7 m/seg. Pacientes com menos de 18 anos devem ter hipertensão arterial pulmonar comprovada por cateterismo cardíaco para se qualificar neste critério de elegibilidade.
2. Idade: os pacientes devem ter entre 15 e 40 anos de idade, inclusive OU, se tiverem menos de 15 anos, devem estar na puberdade

3. Função física adequada medida por:

   • Pontuação de desempenho de Karnofsky/Lansky ≥ 60
   • Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40% ou fração de encurtamento do VE > 26% por ecocardiograma cardíaco ou MUGA.
   • Função pulmonar: Oximetria de pulso com saturação basal de O2 ≥ 85% e DLCO > 40% (corrigida para hemoglobina).
   • Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x o limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local e depuração da creatinina na urina de 24 horas > 70 mL/min/1,73 m2 ou TFG > 70 mL/min/1,73 m2 por radionuclídeo GFR.
   • Função hepática: bilirrubina conjugada sérica (direta) < 2 x limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local e ALT e AST < 5 x limite superior do normal de acordo com o laboratório local. Pacientes com hiperbilirrubinemia como consequência de hiper-hemólise, ou que apresentam alteração súbita e profunda na hemoglobina sérica após transfusão de hemácias, não são excluídos.
   • Para participantes com um doador adequado que atendam aos critérios de elegibilidade e estejam dispostos a prosseguir para HCT, se tiverem recebido terapia transfusional crônica por ≥ 1 ano e tiverem evidência clínica de sobrecarga de ferro por ferritina sérica ou ressonância magnética, é necessária uma avaliação por biópsia hepática. O exame histológico do fígado deve documentar a ausência de cirrose, fibrose em ponte e hepatite ativa. A ausência de fibrose em ponte será determinada usando a classificação histológica e a escala de estadiamento
4. Doador adequado: Para se submeter a transplante neste estudo, os participantes devem ter um parente adulto de primeiro grau que compartilhe pelo menos 1 haplótipo de antígeno leucocitário humano (HLA) com o participante, não tenha SCD ou outra hemoglobinopatia e esteja em boas condições de saúde; se esses critérios forem atendidos, eles poderão servir como doadores. Familiares com traço falciforme não são excluídos como doadores. Quando mais de 1 doador estiver disponível, o doador com menos incompatibilidades de alelos HLA será escolhido, a menos que o paciente tenha anticorpos anti-HLA do doador ou haja um motivo médico para excluir o doador. Se forem detectados anticorpos anti-HLA do doador, será escolhida a próxima melhor correspondência relacionada. Não serão aceitos doadores de sangue de cordão umbilical ou células-tronco de sangue periférico.

Critério de exclusão:

• Disponibilidade de irmão compatível com HLA ou 8 de 8 doadores não aparentados compatíveis com HLA-A, B, C e DRB1
• Presença de anticorpos específicos do doador no paciente
• O exame histológico do fígado deve documentar a ausência de cirrose, fibrose em ponte e hepatite ativa. A ausência de fibrose em ponte será determinada usando a classificação histológica e a escala de estadiamento conforme descrito por Ishak e colegas (1995). A presença de fibrose em ponte será critério de exclusão.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica não controlada nas 6 semanas anteriores à inscrição
• Soropositividade para HIV
• Transplante de células hematopoiéticas (HCT) anterior
• Participação em um estudo clínico no qual o paciente recebeu um medicamento ou dispositivo experimental ou uso off-label de um medicamento ou dispositivo dentro de 3 meses após a inscrição
• Demonstrada falta de cumprimento de cuidados médicos prévios
• Não está disposto a usar métodos contraceptivos aprovados por pelo menos 6 meses após o transplante
• História de abuso de substâncias nos últimos 5 anos que interfira nos cuidados
• Mulheres grávidas ou amamentando no momento da consideração para HCT

Critérios de seleção de doadores:

Será dada preferência a doadores de medula relacionados que tenham 2-4 (de 8) antígenos HLA incompatíveis e para os quais o receptor não tenha anticorpos específicos do doador. Os doadores assinarão um termo de consentimento informando que a doação de medula será usada por um paciente participante deste estudo. O doador deve ser compatível com o receptor em pelo menos 4 dos 8 alelos HLA (HLA -A, -B, -C e -DRB1 pela metodologia de DNA em nível de alelo). A contagem total de células nucleadas alvo (TNC) é 3,5-8,0 x 108/kg de peso do recipiente. A medula será coletada sem mobilização. Coletas de células-tronco do sangue periférico mobilizadas (HPC-A) não serão permitidas. Os doadores devem passar por triagem de hemoglobinopatia por eletroforese; os doadores que têm hemoglobinopatia serão excluídos, mas a condição de traço é aceitável.