Elinsiirto käyttäen alennetun intensiteetin lähestymistapaa potilaille, joilla on sirppisolusairaus, jotka ovat peräisin epäsopivista luuytimen luovuttajista (TRANSFORM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sairauden vakavuus: SCD-potilaat, joilla on yksi tai useampi seuraavista (i-v).

   • Kliinisesti merkittävä neurologinen tapahtuma (aivohalvaus) tai mikä tahansa neurologinen vajaatoiminta, joka kestää yli 24 tuntia;
   • Aiemmin kaksi tai useampi akuutti rintasyndrooma (ACS) episodia 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista huolimatta tukihoitotoimenpiteistä (esim. astman hoito ja/tai hydroksiurea);
   • Kolme tai useampaa vakavaa kipukriisiä vuodessa rekisteröintiä edeltäneiden 2 vuoden aikana huolimatta tukihoitotoimenpiteistä (eli kivunhallintasuunnitelmasta ja/tai hydroksiureahoidosta);
   • Säännöllinen punasolujen (RBC) verensiirtohoito, joka määritellään 8 tai useamman verensiirron saamiseksi vuodessa ≥ 1 vuoden ajan vaso-okklusiivisten kliinisten komplikaatioiden (esim. kipu, aivohalvaus ja ACS). Kroonista verensiirtoa saavat potilaat, joiden on keskeytettävä verensiirto allo-herkistymisen vuoksi, ovat tukikelpoisia.
   • Kaikukardiografinen löydös kolmiulotteisen venttiilin regurgitanttisuihkun (TRJ) nopeudesta ≥ 2,7 m/s. Alle 18-vuotiailla potilailla on oltava sydämen katetrointi todistettu keuhkoverenpainetauti täyttääkseen tämän kelpoisuuskriteerin.
2. Ikä: Potilaiden on oltava 15–40-vuotiaita TAI alle 15-vuotiaiden on oltava murrosiässä

3. Riittävä fyysinen toiminta mitattuna:

   • Karnofsky/Lansky suorituskykypisteet ≥ 60
   • Sydämen toiminta: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 40 % tai LV lyhentävä fraktio > 26 % sydämen kaikututkimuksella tai MUGA-skannauksella.
   • Keuhkojen toiminta: Pulssioksimetria, jonka lähtötason O2-saturaatio on ≥ 85 % ja DLCO > 40 % (korjattu hemoglobiinilla).
   • Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja paikallisen laboratorion mukaan ja 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma > 70 ml/min/1,73 m2 tai GFR > 70 ml/min/1,73 m2 radionuklidi GFR:llä.
   • Maksan toiminta: Seerumin konjugoitu (suora) bilirubiini < 2 x normaalin yläraja paikallisen laboratorion mukaan ja ALAT ja ASAT < 5 x normaalin yläraja paikallisen laboratorion mukaan. Potilaita, joilla on hyperbilirubinemia hyperhemolyysin seurauksena tai jotka kokevat äkillisen ja syvän seerumin hemoglobiinin muutoksen punasolusiirron jälkeen, ei suljeta pois.
   • Osallistujat, joilla on sopiva luovuttaja, jotka täyttävät kelpoisuusehdot ja ovat valmiita siirtymään HCT-hoitoon, jos he ovat saaneet kroonista verensiirtohoitoa ≥ 1 vuoden ajan ja heillä on kliinisiä todisteita raudan liikavarastosta seerumin ferritiinin tai MRI:n perusteella, maksan biopsia on arvioitava. Maksan histologisen tutkimuksen on dokumentoitava kirroosin, siltafibroosin ja aktiivisen hepatiitin puuttuminen. Siltafibroosin puuttuminen määritetään käyttämällä histologista luokitus- ja vaiheistusasteikkoa
4. Sopiva luovuttaja: Jotta osallistujilla voidaan suorittaa transplantaatio tässä tutkimuksessa, osallistujilla on oltava aikuinen ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on vähintään yksi ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) haplotyyppi osallistujan kanssa, jolla ei ole SCD:tä tai muuta hemoglobinopatiaa ja hänen terveydentilansa on hyvä; jos nämä kriteerit täyttyvät, he voivat toimia luovuttajina. Sukulaisia, joilla on sirppisoluominaisuus, ei suljeta pois luovuttajista. Kun useampi kuin yksi luovuttaja on saatavilla, valitaan luovuttaja, jolla on vähiten HLA-alleeliepäsopivuutta, ellei potilaalla ollut luovuttajan anti-HLA-vasta-aineita tai ellei ollut lääketieteellistä syytä sulkea pois luovuttaja. Jos luovuttajan anti-HLA-vasta-aineita havaitaan, valitaan seuraavaksi parhaiten vastaava vastaavuus. Napanuoraveren tai ääreisveren kantasolujen luovuttajia ei hyväksytä.

Poissulkemiskriteerit:

• HLA-yhteensopivan sisaruksen tai 8 kahdeksasta HLA-A-, B-, C- ja DRB1-yhteensopivasta riippumattomasta luovuttajasta saatavuus
• Luovuttajaspesifisten vasta-aineiden esiintyminen potilaassa
• Maksan histologisessa tutkimuksessa on dokumentoitava kirroosin, siltafibroosin ja aktiivisen hepatiitin puuttuminen. Siltafibroosin puuttuminen määritetään käyttämällä histologista luokittelua ja asteikkoa Ishak ja kollegoiden (1995) kuvaamana. Siltafibroosin esiintyminen on poissulkemiskriteeri.
• Hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio 6 viikkoa ennen ilmoittautumista
• Seropositiivisuus HIV:lle
• Aiempi hematopoieettisten solujen siirto (HCT)
• Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa potilas sai tutkimuslääkettä tai -laitetta tai lääkkeen tai laitteen käyttötarkoituksen vastaista käyttöä 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
• Osoitettu aikaisemman lääketieteellisen hoidon noudattamatta jättäminen
• Ei halua käyttää hyväksyttyä ehkäisyä vähintään 6 kuukauteen elinsiirron jälkeen
• Viimeisten viiden vuoden aikana esiintynyt päihteiden väärinkäyttö, joka häiritsee hoitoa
• Raskaana olevat tai imettävät naiset HCT:tä harkittaessa

Luovuttajien valintakriteerit:

Etusija annetaan lähiydinluovuttajille, joilla on 2-4 (8:sta) HLA-antigeenien yhteensopimattomuutta ja joita vastaan ​​vastaanottajalla ei ole luovuttajaspesifisiä vasta-aineita. Luovuttajat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen, jossa ilmoitetaan, että tutkimukseen osallistuva potilas käyttää luuydinluovutusta. Luovuttaja on yhteensopiva vastaanottajan kanssa vähintään 4 kahdeksasta HLA-alleelista (HLA -A, -B, -C ja -DRB1 alleelitason DNA-metodologian mukaan). Tumallisten solujen kokonaismäärä (TNC) on 3,5-8,0 x 108/kg vastaanottajan painosta. Ydin kerätään ilman mobilisointia. Mobilisoitujen perifeerisen veren kantasolujen (HPC-A) kerääminen ei ole sallittua. Luovuttajien on läpäistävä hemoglobinopatia seulonta elektroforeesilla; luovuttajat, joilla on hemoglobinopatia, suljetaan pois, mutta ominaisuuden tila on hyväksyttävä.