Transplantatie met behulp van een aanpak met verminderde intensiteit voor patiënten met sikkelcelziekte van niet-overeenkomende familiedonoren van beenmerg (TRANSFORM)

Inclusiecriteria:

1. Ernst van de ziekte: deelnemers met SCZ die 1 of meer van de volgende symptomen hebben (i-v).

   • Klinisch significant neurologisch voorval (beroerte) of een neurologisch defect dat > 24 uur aanhoudt;
   • Voorgeschiedenis van twee of meer episodes van acuut chest syndroom (ACS) in de periode van 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving, ondanks het instellen van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. astmatherapie en/of hydroxyurea);
   • Geschiedenis van drie of meer ernstige pijncrises per jaar in de periode van 2 jaar voorafgaand aan inschrijving, ondanks het instellen van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. een pijnbeheersingsplan en/of behandeling met hydroxyurea);
   • Toediening van regelmatige transfusietherapie met rode bloedcellen (RBC), gedefinieerd als het ontvangen van 8 of meer transfusies per jaar gedurende ≥ 1 jaar om vaso-occlusieve klinische complicaties (d.w.z. pijn, beroerte en ACS). Patiënten met een chronische transfusie die de transfusie moeten staken vanwege allo-sensibilisatie komen in aanmerking.
   • Een echocardiografische bevinding van tricuspidalis klep regurgitant jet (TRJ) snelheid ≥ 2,7 m/sec. Patiënten jonger dan 18 jaar moeten een door hartkatheterisatie bewezen pulmonale arteriële hypertensie hebben om in aanmerking te komen voor dit geschiktheidscriterium.
2. Leeftijd: Patiënten moeten tussen de 15 en 40 jaar oud zijn OF als ze jonger zijn dan 15 jaar moeten ze puberaal zijn

3. Adequate fysieke functie zoals gemeten door:

   • Prestatiescore Karnofsky/Lansky ≥ 60
   • Hartfunctie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 40% of LV-verkortingsfractie > 26% door cardiaal echocardiogram of door MUGA-scan.
   • Longfunctie: pulsoximetrie met een baseline O2-saturatie van ≥ 85% en DLCO > 40% (gecorrigeerd voor hemoglobine).
   • Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium en 24-uurs creatinineklaring in de urine > 70 ml/min/1,73 m2 of GFR > 70 ml/min/1,73 m2 door radionuclide GFR.
   • Leverfunctie: Serum geconjugeerd (direct) bilirubine < 2 x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium en ALAT en ASAT < 5 x bovengrens van normaal volgens lokaal laboratorium. Patiënten met hyperbilirubinemie als gevolg van hyperhemolyse, of die na een RBC-transfusie een plotselinge, ingrijpende verandering in het serumhemoglobine ervaren, worden niet uitgesloten.
   • Voor deelnemers met een geschikte donor die voldoen aan de geschiktheidscriteria en bereid zijn om over te gaan tot HCT, als ze ≥ 1 jaar chronische transfusietherapie hebben gekregen en klinisch bewijs hebben van ijzerstapeling door serumferritine of MRI, is een evaluatie door leverbiopsie vereist. Histologisch onderzoek van de lever moet de afwezigheid van cirrose, overbruggingsfibrose en actieve hepatitis documenteren. De afwezigheid van overbruggende fibrose zal worden bepaald met behulp van de histologische indelings- en stadiëringsschaal
4. Geschikte donor: om transplantatie te ondergaan in dit onderzoek, moeten deelnemers een volwassen familielid in de eerste graad hebben die ten minste 1 humaan leukocytenantigeen (HLA) haplotype deelt met de deelnemer, geen SCD of andere hemoglobinopathie heeft en in goede gezondheid verkeert; als aan deze criteria is voldaan, mogen ze als donor dienen. Verwanten met sikkelcelziekte worden niet uitgesloten als donor. Wanneer er meer dan 1 donor beschikbaar is, wordt de donor met de minste HLA-allelmismatches gekozen, tenzij de patiënt donor-anti-HLA-antilichamen had of er een medische reden was om de donor uit te sluiten. Als donor-anti-HLA-antilichamen worden gedetecteerd, wordt de volgende beste verwante match gekozen. Donoren van navelstrengbloed of perifere bloedstamcellen worden niet geaccepteerd.

Uitsluitingscriteria:

• Beschikbaarheid van HLA-gematchte broer of zus of 8 van 8 HLA-A, B, C en DRB1-gematchte niet-verwante donor
• Aanwezigheid van donorspecifieke antilichamen bij de patiënt
• Histologisch onderzoek van de lever moet de afwezigheid van cirrose, overbruggingsfibrose en actieve hepatitis aantonen. De afwezigheid van overbruggende fibrose zal worden bepaald met behulp van de histologische indelings- en stadiëringsschaal zoals beschreven door Ishak en collega's (1995). De aanwezigheid van overbruggingsfibrose zal een uitsluitingscriterium zijn.
• Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie in de 6 weken voor inschrijving
• Seropositiviteit voor HIV
• Eerdere hematopoietische celtransplantatie (HCT)
• Deelname aan een klinische studie waarbij de patiënt binnen 3 maanden na inschrijving een geneesmiddel of hulpmiddel in onderzoek heeft gekregen of een geneesmiddel of hulpmiddel buiten het label heeft gebruikt
• Aangetoond gebrek aan naleving van eerdere medische zorg
• Niet bereid om goedgekeurde anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 6 maanden na de transplantatie
• Een geschiedenis van middelenmisbruik in de afgelopen 5 jaar die de zorg verstoort
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven op het moment van overweging voor HCT

Selectiecriteria donor:

De voorkeur zal worden gegeven aan verwante mergdonoren die 2-4 (van de 8) HLA-antigeen niet-overeenkomend zijn en tegen wie de ontvanger geen donorspecifieke antilichamen heeft. Donoren zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen waarin wordt onthuld dat de beenmergdonatie zal worden gebruikt door een patiënt die aan dit onderzoek deelneemt. De donor moet overeenkomen met de ontvanger voor ten minste 4 van de 8 HLA-allelen (HLA -A, -B, -C en -DRB1 door middel van DNA-methodiek op allelniveau). Het beoogde totale aantal kerncellen (TNC) is 3,5-8,0 x 108/kg van het gewicht van de ontvanger. Merg zal worden verzameld zonder mobilisatie. Het verzamelen van gemobiliseerde perifere bloedstamcellen (HPC-A) is niet toegestaan. Donoren moeten hemoglobinopathiescreening ondergaan door middel van elektroforese; donoren met een hemoglobinopathie worden uitgesloten, maar de aandoening is acceptabel.