Transplantation unter Verwendung eines Ansatzes mit reduzierter Intensität für Patienten mit Sichelzellanämie von nicht übereinstimmenden Familienspendern von Knochenmark (TRANSFORM)

Einschlusskriterien:

1. Schweregrad der Krankheit: Teilnehmer mit SCD, die 1 oder mehr der folgenden (i-v) haben.

   • Klinisch signifikantes neurologisches Ereignis (Schlaganfall) oder jedes neurologische Defizit, das > 24 Stunden anhält;
   • Vorgeschichte von zwei oder mehr Episoden des akuten Brustsyndroms (ACS) in den 2 Jahren vor der Einschreibung trotz der Einrichtung unterstützender Pflegemaßnahmen (d. h. Asthmatherapie und/oder Hydroxyharnstoff);
   • Vorgeschichte von drei oder mehr schweren Schmerzkrisen pro Jahr in den 2 Jahren vor der Einschreibung trotz der Einrichtung unterstützender Pflegemaßnahmen (d. h. eines Schmerzbehandlungsplans und/oder einer Behandlung mit Hydroxyharnstoff);
   • Verabreichung einer regelmäßigen Erythrozytentransfusionstherapie, definiert als Erhalt von 8 oder mehr Transfusionen pro Jahr für ≥ 1 Jahr, um vasookklusive klinische Komplikationen zu verhindern (d. h. Schmerz, Schlaganfall und ACS). Patienten mit chronischer Transfusion, die die Transfusion wegen Allo-Sensibilisierung abbrechen müssen, kommen in Frage.
   • Ein echokardiographischer Befund einer Geschwindigkeit des Trikuspidalklappeninsuffizienzstrahls (TRJ) ≥ 2,7 m/s. Patienten unter 18 Jahren müssen eine nachgewiesene pulmonale arterielle Hypertonie durch Herzkatheter haben, um sich für dieses Eignungskriterium zu qualifizieren.
2. Alter: Die Patienten müssen zwischen 15 und 40 Jahre alt sein ODER wenn sie jünger als 15 Jahre sind, müssen sie pubertär sein

3. Angemessene körperliche Funktion, gemessen an:

   • Karnofsky/Lansky-Performance-Score ≥ 60
   • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 % oder LV-Verkürzungsfraktion > 26 % laut Herzechokardiogramm oder MUGA-Scan.
   • Lungenfunktion: Pulsoximetrie mit einer Ausgangs-O2-Sättigung von ≥ 85 % und DLCO > 40 % (korrigiert für Hämoglobin).
   • Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x die obere Altersnormalgrenze laut örtlichem Labor und 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance > 70 ml/min/1,73 m2 oder GFR > 70 ml/min/1,73 m2 durch Radionuklid GFR.
   • Leberfunktion: Serumkonjugiertes (direktes) Bilirubin < 2 x Obergrenze des Alters gemäß örtlichem Labor und ALT und AST < 5 x Obergrenze des Normwerts gemäß örtlichem Labor. Patienten mit Hyperbilirubinämie als Folge einer Hyperhämolyse oder bei denen nach einer Erythrozytentransfusion eine plötzliche, tiefgreifende Veränderung des Serumhämoglobins auftritt, sind nicht ausgeschlossen.
   • Für Teilnehmer mit einem geeigneten Spender, die die Eignungskriterien erfüllen und bereit sind, mit HCT fortzufahren, wenn sie eine chronische Transfusionstherapie für ≥ 1 Jahr erhalten haben und klinische Hinweise auf eine Eisenüberladung durch Serumferritin oder MRT haben, ist eine Bewertung durch Leberbiopsie erforderlich. Die histologische Untersuchung der Leber muss das Fehlen einer Zirrhose, einer überbrückenden Fibrose und einer aktiven Hepatitis dokumentieren. Das Fehlen einer überbrückenden Fibrose wird anhand der histologischen Grading- und Staging-Skala bestimmt
4. Geeigneter Spender: Um sich einer Transplantation im Rahmen dieser Studie zu unterziehen, müssen die Teilnehmer einen erwachsenen Verwandten ersten Grades haben, der mindestens 1 humanen Leukozytenantigen (HLA)-Haplotyp mit dem Teilnehmer teilt, nicht an SCD oder einer anderen Hämoglobinopathie leidet und bei guter Gesundheit ist; Wenn diese Kriterien erfüllt sind, werden sie als Spender zugelassen. Verwandte mit Sichelzellanzeichen sind als Spender nicht ausgeschlossen. Wenn mehr als 1 Spender verfügbar ist, wird der Spender mit den wenigsten HLA-Allel-Fehlpaarungen ausgewählt, es sei denn, der Patient hatte Spender-Anti-HLA-Antikörper oder es gab einen medizinischen Grund, den Spender auszuschließen. Wenn Spender-Anti-HLA-Antikörper nachgewiesen werden, wird die nächstbeste verwandte Übereinstimmung ausgewählt. Spender von Nabelschnurblut oder peripheren Blutstammzellen werden nicht akzeptiert.

Ausschlusskriterien:

• Verfügbarkeit von HLA-übereinstimmenden Geschwistern oder 8 von 8 mit HLA-A, B, C und DRB1 übereinstimmenden, nicht verwandten Spendern
• Vorhandensein von spenderspezifischen Antikörpern beim Patienten
• Die histologische Untersuchung der Leber muss das Fehlen einer Zirrhose, einer überbrückenden Fibrose und einer aktiven Hepatitis dokumentieren. Das Fehlen einer überbrückenden Fibrose wird unter Verwendung der histologischen Einstufungs- und Staging-Skala bestimmt, wie sie von Ishak und Kollegen (1995) beschrieben wird. Das Vorliegen einer überbrückenden Fibrose ist ein Ausschlusskriterium.
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion in den 6 Wochen vor der Einschreibung
• Seropositivität für HIV
• Vorherige hämatopoetische Zelltransplantation (HCT)
• Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der der Patient innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung ein Prüfpräparat oder -gerät oder Off-Label-Use eines Arzneimittels oder Geräts erhalten hat
• Nachweisliche mangelnde Einhaltung der vorherigen medizinischen Versorgung
• Nicht bereit, zugelassene Verhütungsmittel für mindestens 6 Monate nach der Transplantation zu verwenden
• Eine Geschichte von Drogenmissbrauch in den letzten 5 Jahren, die die Pflege beeinträchtigt
• Schwangere oder stillende Frauen zum Zeitpunkt der Erwägung einer HCT

Spenderauswahlkriterien:

Bevorzugt werden verwandte Knochenmarkspender, bei denen 2–4 (von 8) HLA-Antigen-Fehlpaarungen vorliegen und gegen die der Empfänger keine spenderspezifischen Antikörper aufweist. Die Spender werden eine Einverständniserklärung unterschreiben, aus der hervorgeht, dass die Knochenmarkspende von einem Patienten verwendet wird, der an dieser Studie teilnimmt. Der Spender muss für mindestens 4 von 8 HLA-Allelen (HLA -A, -B, -C und -DRB1 nach Allel-Level-DNA-Methodik) mit dem Empfänger übereinstimmen. Die angestrebte Gesamtzahl kernhaltiger Zellen (TNC) beträgt 3,5–8,0 x 108/kg Empfängergewicht. Knochenmark wird ohne Mobilisierung entnommen. Die Entnahme mobilisierter peripherer Blutstammzellen (HPC-A) ist nicht gestattet. Spender müssen sich einem Hämoglobinopathie-Screening durch Elektrophorese unterziehen; Spender mit einer Hämoglobinopathie werden ausgeschlossen, aber der Merkmalszustand ist akzeptabel.