Undersøgelse af enkeltdosis cyclophosphamid + Pembrolizumab hos patienter med metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 (se pkt. 6.7 for detaljer).
4. ECOG Performance Status ≤ 1 som defineret i protokollen ECOG Performance Status.

5. Forsøgspersonen skal have histologisk bekræftet stadium IV TNBC (ER-, PR-, HER2-negativ) og have modtaget mindst 1 tidligere linje af systemisk behandling.

   • ER- og PR-negativ: defineret som < 1 % farvning ved immunhistokemi (IHC)
   • HER2-negativ sygdom, defineret som IHC 0-1+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) ratio < 2,0

6. Patienter med stabile hjernemetastaser vil blive tilladt, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

   • Hjernestråling blev allerede givet mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   • Forsøgspersonen har ingen nye eller progressive neurologiske symptomer OG neurologisk symptomstabilitet i de sidste 4 uger før undersøgelsen
   • Forsøgspersonen har været ude af kortikosteroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
   • Forsøgspersonen har ikke carcinomatøs meningitis
7. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående tabel; alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 72 timer efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før behandling. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile, har en medfødt erhvervet tilstand, der forhindrer fødsel (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering/okklusion, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi mindst 6 uger før screening) eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Hos kvinder < 45 år kan et højt follikelstimulerende hormonniveau i det postmenopausale område bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. I fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge passende prævention som beskrevet i afsnit 5.2.8 eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
10. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.2.8, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
11. Samtykke til brug af restmateriale fra biopsi (arkivvæv) og serielle blodprøver vil være påkrævet for tilmelding; frisk biopsi (før og efter dosis) af tumorvæv vil være valgfri. BEMÆRK: Patienter uden tilstrækkeligt væv til biokorrelater vil ikke blive udelukket eller forpligtet til at have en gentagen biopsi.
12. Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, skal forsøgspersonen være i stand til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.
13. Har en LVEF inden for det normale institutionelle område (eller ≥ 50%) baseret på ECHO eller MUGA.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
2. Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
3. Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB)
4. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
5. Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst fem år.

6. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før modtagelse af undersøgelsesmedicin, eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline; udelukker alopeci og grad 2 neuropati) fra bivirkninger på grund af en tidligere administreret middel.

   • Hvis forsøgspersonen har fået foretaget en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen

7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
8. Har haft monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 ved baseline; udelukker alopeci og grad 2 neuropati) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
9. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
10. Brugte en undersøgelsesanordning inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
11. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
12. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
13. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver behandling med steroider; har en historie med eller tegn på aktiv interstitiel lungesygdom.
14. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
15. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
19. Har deltaget i et tidligere forsøg og modtaget pembrolizumab-behandling
20. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).

21. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

    • Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt

22. Cyclophosphamid er et substrat for cytochromerne 2B6, 2C9, 3A4 og 2C19. Patienter må ikke have modtaget noget lægemiddel, der er en moderat eller stærk hæmmer af 2B6, 2C9, 3A4 og 2C19 inden for 1 uge før modtagelse af cyclophosphamid-dosering gennem 72 timer efter cyclophosphamid-dosering. Patienter må ikke have modtaget noget lægemiddel, der er en moderat eller stærk inducer af 3A4 inden for 2 uger før cyclophosphamid-dosering.