Estudio de dosis única de ciclofosfamida + pembrolizumab en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 (ver sección 6.7 para más detalles).
4. ECOG Performance Status ≤ 1 como se define en el protocolo ECOG Performance Status.

5. El sujeto debe tener TNBC en estadio IV confirmado histológicamente (ER-, PR-, HER2-negativo) y haber recibido al menos 1 línea previa de terapia sistémica.

   • ER- y PR-negativo: definido como < 1% de tinción por inmunohistoquímica (IHC)
   • Enfermedad HER2 negativa, definida como IHC 0-1+ o relación de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) < 2,0

6. Se permitirán pacientes con metástasis cerebrales estables siempre que se cumplan los siguientes criterios:

   • La radiación cerebral ya se administró al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
   • El sujeto no tiene síntomas neurológicos nuevos o progresivos Y estabilidad de los síntomas neurológicos durante las últimas 4 semanas antes del estudio
   • El sujeto ha estado sin corticosteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
   • El sujeto no tiene meningitis carcinomatosa.
7. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de las 72 h posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al tratamiento. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente, tengan una afección congénita adquirida que impida la maternidad (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura/oclusión de trompas bilateral, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la selección) o son posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa médica alternativa. En mujeres < 45 años de edad, se puede utilizar un nivel alto de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.
9. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo apropiado como se describe en la Sección 5.2.8, o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
10. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.2.8, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
11. Se requerirá el consentimiento para el uso de cualquier material residual de la biopsia (tejido de archivo) y extracciones de sangre en serie para la inscripción; La biopsia fresca (antes y después de la dosis) del tejido tumoral será opcional. NOTA: Los pacientes sin tejido adecuado para biocorrelatos no serán excluidos ni se les exigirá que se les repita la biopsia.
12. Según lo determine el médico que realiza la inscripción o la persona designada en el protocolo, el sujeto debe ser capaz de comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
13. Tiene una FEVI dentro del rango institucional normal (o ≥ 50%) según ECHO o MUGA.

Criterio de exclusión:

1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
2. Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio).
3. Tiene un historial conocido de Bacillus Tuberculosis activa (TB)
4. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
5. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.

6. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la recepción del medicamento del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio del estudio; excluye alopecia y neuropatía de Grado 2) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

   • Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia

7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
8. Ha recibido terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 al inicio del estudio; excluye alopecia y neuropatía de Grado 2) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
9. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más breve, antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
10. Usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
13. Tiene antecedentes conocidos o evidencia de neumonitis activa no infecciosa que requiere tratamiento con esteroides; tiene antecedentes o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial activa.
14. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
16. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
17. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
18. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
19. Ha participado en un ensayo anterior y recibió tratamiento con pembrolizumab
20. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

21. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

    • Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas

22. La ciclofosfamida es un sustrato para los citocromos 2B6, 2C9, 3A4 y 2C19. Los pacientes no deben haber recibido ningún fármaco que sea un inhibidor moderado o fuerte de 2B6, 2C9, 3A4 y 2C19 dentro de la semana anterior a recibir la dosis de ciclofosfamida hasta las 72 horas posteriores a la dosis de ciclofosfamida. Los pacientes no deben haber recibido ningún fármaco que sea un inductor moderado o potente de 3A4 en las 2 semanas anteriores a la dosificación de ciclofosfamida.