Étude d'une dose unique de cyclophosphamide + pembrolizumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 (voir la section 6.7 pour plus de détails).
4. Statut de performance ECOG ≤ 1 tel que défini dans le protocole Statut de performance ECOG.

5. - Le sujet doit avoir un TNBC de stade IV confirmé histologiquement (ER-, PR-, HER2-négatif) et avoir reçu au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique.

   • ER- et PR-négatif : défini comme < 1 % de coloration par immunohistochimie (IHC)
   • Maladie HER2 négative, définie comme IHC 0-1+ ou rapport d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) < 2,0

6. Les patients présentant des métastases cérébrales stables seront autorisés à condition que les critères suivants soient remplis :

   • Une radiothérapie cérébrale a déjà été administrée au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude
   • Le sujet n'a pas de symptômes neurologiques nouveaux ou progressifs ET la stabilité des symptômes neurologiques au cours des 4 dernières semaines avant l'étude
   • Le sujet a cessé de prendre des corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
   • Le sujet n'a pas de méningite carcinomateuse
7. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 72 heures suivant le début du traitement de l'étude.
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le traitement. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles, qu'elles aient une maladie congénitale acquise qui empêche la procréation (ont subi une hystérectomie, une ligature/occlusion bilatérale des trompes, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale au moins 6 semaines avant le dépistage) ou qu'elles sont naturellement ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs sans autre cause médicale. Chez les femmes de < 45 ans, un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. En l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.
9. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une contraception appropriée, comme indiqué à la section 5.2.8, ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la section 5.2.8, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
11. Le consentement à l'utilisation de tout matériel résiduel de biopsie (tissu d'archives) et de prélèvements sanguins en série sera requis pour l'inscription ; une biopsie fraîche (pré et post-dose) du tissu tumoral sera facultative. REMARQUE : Les patients sans tissu adéquat pour les biocorrélats ne seront pas exclus ou ne seront pas tenus de subir une nouvelle biopsie.
12. Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, le sujet doit être capable de comprendre et de se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.
13. A une FEVG dans la fourchette institutionnelle normale (ou ≥ 50%) basée sur ECHO ou MUGA.

Critère d'exclusion:

1. Infection active nécessitant un traitement systémique
2. Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
3. A des antécédents connus de bacille tuberculeux actif (TB)
4. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
5. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.

6. A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la réception du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ ; exclut l'alopécie et la neuropathie de Grade 2) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   • Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et des complications de l'intervention avant de commencer le traitement

7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
8. A reçu un traitement par anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 au départ ; exclut l'alopécie et la neuropathie de grade 2) des événements indésirables dus à un ou plusieurs agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
9. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, avant la première dose du médicament à l'étude.
10. A utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
11. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
12. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
13. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse nécessitant un traitement aux stéroïdes ; a des antécédents ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle active.
14. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
15. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
19. A participé à un essai précédent et a reçu un traitement au pembrolizumab
20. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

21. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

    • Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés

22. Le cyclophosphamide est un substrat des cytochromes 2B6, 2C9, 3A4 et 2C19. Les patients ne doivent avoir reçu aucun médicament qui est un inhibiteur modéré ou puissant de 2B6, 2C9, 3A4 et 2C19 dans la semaine précédant l'administration du cyclophosphamide jusqu'à 72 heures après l'administration du cyclophosphamide. Les patients ne doivent avoir reçu aucun médicament inducteur modéré ou puissant du 3A4 dans les 2 semaines précédant l'administration du cyclophosphamide.